Síndrome de West secundario
a duplicación patogénica en la
citobanda 14q12
María Jiménez-Legido, Juan José García-Peñas
Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario
Niño Jesús. Madrid, España.
Correspondencia: Dra. María Jiménez Legido. Sección de
Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús.
Avda. Menéndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid.
E-mail: maria_jimenez_11@hotmail.com
Aceptado tras revisión externa: 19.09.17.
Cómo citar este artículo: Jiménez-Legido M, García-Peñas JJ.
Síndrome de West secundario a duplicación patogénica
en la citobanda 14q12. Rev Neurol 2017; 65: 430-2.
© 2017 Revista de Neurología
El síndrome de West constituye un cuadro electroclínico
de encefalopatía epiléptica dependiente
de la edad caracterizado por espasmos epilépticos
en salvas, electroencefalograma con patrón
de hipsarritmia y deterioro del desarrollo
psicomotor [1-3]. Entre sus etiologías se describen
muy diversas patologías de origen prenatal,
perinatal o posnatal, y destacan las anomalías
estructurales cerebrales (congénitas o adquiridas),
las metabolopatías congénitas y los defectos
genéticos [1-4].
En los últimos años se ha identificado un número
creciente de alteraciones citogenéticas y
de mutaciones en genes específicos que condicionan
peculiaridades en la evolución clínica y
del electroencefalograma de estos pacientes [1,
4,5]. Entre las anomalías citogenéticas se describen
microdeleciones, microduplicaciones y cromosomas
en anillo, con una importancia patogénica
creciente para las alteraciones que implican
a la región 14q12 [6-8].
El objetivo de este trabajo es describir la evolución
natural de la epilepsia y del desarrollo
psicomotor de una paciente con síndrome de
West secundario a duplicación patogénica en la
citobanda 14q12.
Lactante de sexo femenino de 5 meses de edad
que ingresó por presentar episodios paroxísticos,
de dos semanas de evolución, con características
de espasmos infantiles en flexión, con
presentación en salvas de múltiples elementos.
No se describían antecedentes familiares de patología
neurológica ni existían factores de riesgo
prenatal, perinatal o posnatal para el desarrollo
de epilepsia. El desarrollo psicomotor previo
al inicio de los espasmos había sido normal.
En la exploración física en el ingreso no presentaba
discromías cutáneas, visceromegalias ni
dismorfias, y destacaba tan sólo la presencia de
una macrocefalia, con un perímetro craneal de
46 cm (> p98), con prominencia frontal y una
leve hipotonía global de predominio axial. El
fondo de ojo no mostró anomalías. En el electroencefalograma
inicial se objetivó una hipsarritmia
típica. La analítica general, el perfil metabólico,
la función tiroidea, el cariotipo, la ecografía
transfontanelar, la resonancia magnética
cerebral, las serologías para agentes neurótropos,
el sulfitest y la citoquímica del líquido cefalorraquídeo
fueron normales. Los estudios de
metabolismo intermediario en el suero, la orina
de 24 horas y el líquido cefalorraquídeo, incluyendo
la determinación de aminoácidos,
ácidos orgánicos, lactato, piruvato, acilcarnitinas,
metabolismo de la creatina, biotinidasa, test de
SAICAR y determinación de sialotransferrina, no
mostraron alteraciones.
Se realizó tratamiento inicial con piridoxina
intramuscular, en dosis de 300 mg/día, durante
dos días consecutivos, sin mejoría de los espasmos.
Posteriormente se trató con dosis crecientes
de tetracosáctido intramuscular hasta
llegar a 0,5 mg/día, y se consiguió el control de
las crisis a los ocho días del inicio de este tratamiento.
Un mes después se reiniciaron las crisis
con semiología de espasmos epilépticos menores,
con patrón electroencefalográfico focal temporal
derecho, por lo cual se comenzó tratamiento
con ácido valproico hasta 60 mg/kg/día,
y se consiguió el control completo de las crisis y
la normalización evolutiva del patrón electroencefalográfico.
Desde los 7 meses de edad se ha
mantenido sin crisis, con controles electroencefalográficos
normales, y a los 4 años se retiró
totalmente la medicación con ácido valproico.
Dada la negatividad de los exámenes complementarios
y la buena respuesta al tratamiento,
se diagnosticó inicialmente síndrome
de West criptogénico. Sin embargo, desde el
inicio de los espasmos se objetivó un deterioro
de su normal desarrollo psicomotor, y evidenció
retraso psicomotor con evolución a discapacidad
intelectual moderada (cociente intelectual
total de 49), con afectación de todos los
dominios de funcionamiento y alteraciones en
la atención sostenida, aunque sin asociar alteraciones
en la conducta o la interacción social
recíproca, ni presentar manierismos ni motilidad
discinética.
Ante la falta de un diagnóstico etiológico
definido, a los 8 años de edad se realizó un panel
de genes de encefalopatías epilépticas precoces
(incluyendo el gen FOXG1), mediante secuenciación
masiva, sin encontrar alteraciones.
A los 11 años se practicó un estudio de CGHarrays
de 60 K, con el objetivo de ampliar el estudio
etiológico y realizar un consejo genético
familiar, y se detectó en esta prueba una duplicación
patogénica en la citobanda 14q12, de
4,52 Mb, que contiene seis genes: NOVA1, FOXG1,
PRKD1, G2E3, COCH y STRN3.
En la actualidad tiene 12 años, no ha vuelto
a presentar crisis ni signos de deterioro neurológico
evolutivo, presenta controles videoelectroencefalográficos
normales y no se han objetivado
anomalías del desarrollo cortical en el estudio
de resonancia magnética cerebral de 3 T
con protocolo de epilepsia.
Los avances en el estudio de la genética de las
encefalopatías epilépticas del lactante están
permitiendo disminuir el número de pacientes
previamente considerados como criptogénicos,
al definir un número creciente de alteraciones
citogenéticas y de mutaciones de genes relacionados
con este tipo de epilepsias [1,4,5]. Sin
embargo, se desconoce aún cuál es el impacto
real de los reordenamientos genómicos en la
etiología del síndrome de West [7].
La banda 14q12 es una región crítica para el
neurodesarrollo y para la aparición de epilepsia,
principalmente relacionada con la localización
del gen FOXG1 en esta citobanda. FOXG1
codifica la proteína G1 forkhead, un represor
transcripcional específico del cerebro, que desempeña
un papel importante en la corticogenia
cerebral, promoviendo la neurogenia y estimulando
el crecimiento de neuritas, e inhibiendo,
por otra parte, la gliogenia [7,9,10]. FOXG1 regula
la autorrenovación de las células de CajalRetzius
y previene la diferenciación neuronal
cortical prematura [9].
El tipo de alteraciones en la región de la citobanda
14q12 es variado, e incluye mutaciones
en FOXG1, microdeleciones y microduplicaciones
en 14q12, con un perfil clínico bien diferenciado
para cada una de ellas [8,11,12].
Las mutaciones en FOXG1 se relacionan habitualmente
con un fenotipo Rett-like caracterizado
por hipotonía, irritabilidad, discinesias, retraso
del desarrollo grave, rasgos autistas y microcefalia
[13-16]. Estos pacientes asocian epilepsia,
aunque con menor frecuencia que otras
www.neurologia.com Rev Neurol 2017; 65 (9)
Correspondencia
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alteraciones de la banda 14q12, y ésta es de
aparición más tardía y habitualmente resistente
al tratamiento [8,12]. En cuanto al tipo de
crisis epilépticas, se ha descrito una gran variedad,
incluyendo crisis parciales complejas, mioclónicas,
tonicoclónicas generalizadas y espasmos
epilépticos, sin poder asociarse a un síndrome
epiléptico concreto. Tampoco existe correlación
entre el tipo de mutación y el tipo y la
gravedad de la epilepsia. Se ha descrito discordancia
incluso entre parejas de hermanos con
la misma mutación, lo que ilustra esta variabilidad
[8,12].
Los pacientes con deleciones en 14q12, que
implican generalmente a la región codificante
para FOXG1, presentan típicamente microcefalia
posnatal, discapacidad intelectual grave con
ausencia de lenguaje, movimientos coreicos,
patrón de circunvoluciones cerebrales simplificado
en los lóbulos frontales y anomalías morfológicas
del cuerpo calloso [17]. La epilepsia no
es una manifestación frecuente en estos pacientes
[8,12]. Cuando aparece, el comienzo es más
tardío que en los casos de duplicación. Presenta
las mismas características que en los casos de
mutación intragénica. El tipo de crisis es variable,
y la resistencia a los tratamientos y la persistencia,
frecuentes a lo largo de la vida [8,12].
Por otra parte, la duplicación de la banda
14q12, que incluye habitualmente al gen FOXG1,
se asocia frecuentemente a epilepsia, retraso
del desarrollo psicomotor y del lenguaje, y deterioro
cognitivo evolutivo con evolución a discapacidad
intelectual de grado variable [6,7,
18]. A diferencia del síndrome de deleción
14q12, estos pacientes no presentan microcefalia
ni tienen alteraciones en la morfología del
cuerpo calloso [6,7]. La epilepsia es más frecuente
aquí que en los casos de mutación o deleción,
y su comienzo es más precoz. Se presenta
típicamente en forma de espasmos infantiles
y síndrome de West, sin la variabilidad característica
de las mutaciones y deleciones [8,12,18,
19]. Por otra parte, este tipo de epilepsia en la
duplicación 14q12 suele responder bien inicialmente
a la terapia con tetracosáctido intramuscular
[19], aunque se tiene poca información
sobre la evolución a largo plazo de la epilepsia
y el neurodesarrollo en estos pacientes, dado
que sólo se dispone de estudios observacionales
con pequeñas cohortes de casos [6-8].
En los casos de duplicación 14q12, el aumento
de dosis de FOXG1 parece ser la causa más
factible para explicar la alteración del neurodesarrollo
[6-8]. La sobreexpresión de FOXG1 conduce
al engrosamiento del neuroepitelio, en
relación con una disminución en la apoptosis
en esa área. Estas alteraciones en la neurogenia
podrían justificar el fenotipo de alteración
del neurodesarrollo observado en estos pacientes
[6-8]. No se conoce, sin embargo, el mecanismo
exacto por el cual la sobreexpresión de
FOXG1 lleva a desarrollar epilepsia. Se postula
que la duplicación de FOXG1 puede conducir a
alteraciones en el desarrollo o en la función de
las interneuronas gabérgicas de la corteza cerebral
ventral [8], que podrían dar lugar a anomalías
en el desarrollo de redes neurales y potenciarían
la difusión de la excitabilidad neuronal
anómala al faltar la inhibición mediada por
el ácido γ-aminobutírico.
La ausencia de rasgos fenotípicos o sindrómicos
evidentes, junto con la normalidad de las
pruebas de neuroimagen, como ocurre en el
caso que se presenta, hace que los pacientes
con síndrome de West secundario a duplicaciones
14q12 sean diagnosticados con frecuencia
como criptogénicos en el momento del diagnóstico
inicial. Por otra parte, el desarrollo psicomotor
inicial normal, la carencia de hallazgos
en las pruebas complementarias y la buena respuesta
al tetracosáctido son factores descritos
en la bibliografía como relacionados con buen
pronóstico [20-22], y dado que estos datos están
presentes en muchos de los pacientes con
síndrome de West secundario a duplicación en
la citobanda 14q12, puede llevar erróneamente
a predecir un pronóstico favorable [8]. Sin embargo,
en sujetos con dicha duplicación, el desarrollo
psicomotor y del lenguaje y el funcionamiento
cognitivo se ven significativamente afectados.
Los estudios genéticos tienen un papel fundamental
en el estudio etiológico de este tipo
de patologías. Ya se ha demostrado previamente
que la hibridación genómica comparativa con
array es un método fiable para la identificación
de síndromes con microdeleciones o microduplicaciones.
Asimismo, su aplicación ya ha permitido
la identificación, con valor diagnóstico,
de duplicaciones patogénicas en la citobanda
14q12 en otros pacientes con síndrome de West
previamente descritos [6-8,18]. Con la presentación
de este caso clínico se desea destacar
la importancia del estudio genético mediante
CGH-arrays en lactantes que presentan síndrome
de West, y que se debe considerar realizar
un estudio CGH-arrays en este grupo de pacientes,
aun en ausencia de signos dismórficos, cuando
el estudio metabólico inicial y la resonancia
magnética cerebral son negativos.
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Cervantes y la enfermedad de Parkinson
Justo G. de Yébenes
Servicio de Neurología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid,
España.
Correspondencia: Dr. Justo García de Yébenes. Servicio
de Neurología. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. Colmenar,
km. 9,1. E-28034 Madrid.
E-mail: jgyebenes@yahoo.com
Aceptado tras revisión externa: 06.03.17.
Cómo citar este artículo: De Yébenes JG. Cervantes y la
enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 2017; 65: 432.
© 2017 Revista de Neurología
Durante el presente año 2017 se celebra el segundo
centenario de la descripción de la enfermedad
de Parkinson [1] y es seguro que nuestros
colegas británicos lo están celebrando como
se merece. En España, el pasado año se conmemoró
el cuarto centenario de la muerte de Cervantes
y en buena medida la celebración pasó
desapercibida. Y, sin embargo, es posible que
ambas efemérides tengan alguna relación entre
sí. Esta relación se deriva de la propia descripción
que Cervantes hace de su persona, que
podría sugerir que él mismo sufrió la enfermedad
de Parkinson: ‘Este que aquí veis, de rostro
aguileño, de cabello castaño, frente lisa y desembarazada,
de alegres ojos y de nariz corva,
aunque bien proporcionada; las barbas de plata,
que no ha veinte años que fueron de oro;
los bigotes grandes, la boca pequeña, los dientes,
ni menudos ni crecidos, porque no tiene
sino seis, y esos mal acondicionados y peor
puestos, porque no tienen correspondencia los
unos con los otros; el cuerpo entre dos extremos,
ni grande ni pequeño; la color viva, antes
blanca que morena, algo cargado de espaldas y
no muy ligero de pies’ [2].
Esta descripción parece sugerir que Cervantes
confiesa dos de los síntomas de la enfermedad
de Parkinson: ‘algo cargado de espaldas’
puede indicar trastorno postural, y ‘no muy ligero
de pies’, marcha lenta y a pequeños pasos.
La descripción está incluida en el prólogo
de las Novelas ejemplares, un libro publicado en
1613, tres años antes de la muerte del escritor.
Con el objetivo de apoyar esta hipótesis con
datos sólidos, he revisado los manuscritos autógrafos
de Cervantes que se conservan en la Biblioteca
Nacional en Madrid. Aunque la escritura
de Cervantes es de tamaño pequeño, creo
que los manuscritos revisados no pueden considerarse
como micrográficos. Lamentablemente,
los manuscritos a los que he tenido acceso
fueron escritos más de diez años antes de su
muerte y eso puede explicar la ausencia de micrografía
patente. Sería interesante poder revisar
el manuscrito de la segunda parte de Don
Quijote de la Mancha y el de Los trabajos de Persiles
y Segismunda, que se publicaron después
de su muerte, pero ignoro dónde pueden guardarse
estos manuscritos.
Durante muchos años se ha considerado que
el hecho de que la descripción de esta enfermedad
se realizara a principios del siglo xix, cuando
se producía la revolución industrial, suponía
un argumento adicional de la hipótesis según
la cual la enfermedad de Parkinson tenía un
origen ambiental, atribuible a un mayor nivel
de contaminación por residuos industriales [3].
En la actualidad, esta hipótesis se ha puesto en
cuestión por la evidencia de que existen numerosos
genes cuya mutación se asocia a la enfermedad
según un patrón de herencia mendeliana
y, por otra parte, incluso en la enfermedad
de Parkinson de carácter idiopático, los análisis
completos del genoma han permitido identificar
numerosos polimorfismos genéticos de
riesgo asociados a la patología. En ese sentido,
tiene interés que se demuestre la existencia de
la enfermedad de Parkinson en sociedades sin
riesgo de contaminación ambiental. Nosotros
mismos hemos contribuido a la descripción de
uno de estos casos en un cuadro de Zurbarán,
San Hugo en el refectorio [4], pintado en 1648.
La confirmación de la enfermedad de Parkinson
en el propio Cervantes ayudaría a establecer
que ya resultaba frecuente en la España del
siglo xvii.
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Obras completas de Miguel de Cervantes. Madrid:
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princeps de la camptocormia en la enfermedad de
Parkinson por Francisco Zurbarán a mediados del
siglo xvii. Neurología 2000; 15: 265-6.
