Alteraciones reversibles en la neuroimagen asociadas al tratamiento con vigabatrina en lactantes con espasmos epilépticos

Introducción. La vigabatrina (VGB) es un fármaco de primera línea para el tratamiento de espasmos infantiles. Diversos estudios han hallado anomalías en la resonancia magnética (RM) cerebral, que afectaban particularmente a los ganglios de la base, y especialmente en secuencias de difusión, en lactantes con espasmos que recibían VGB en altas dosis (> 100 mg/kg/día), y se ha observado la desaparición de las lesiones tras la retirada de dicho tratamiento. Casos clínicos. Se presentan dos casos clínicos con inicio de una encefalopatía epiléptica en el primer año de vida y crisis en forma de espasmos infantiles. Ambos recibieron tratamiento con distintos fármacos, entre ellos VGB hasta dosis de 200 mg/kg/día. Con 11 y 28 meses de vida, respectivamente, aparecían imágenes en la RM cerebral con una marcada hiperintensidad de señal en secuencias ponderadas en T₂ en ambos pálidos, tálamos, porción posterior del tronco encefálico y núcleos dentados, que asociaban restricción en secuencias de difusión. Ambos disponían de estudios previos de RM, sin alteraciones. Tras excluir una metabolopatía subyacente, se decidió la retirada de la VGB y tres meses después, en una RM de control, se apreció la total reversibilidad de dichas lesiones.

Conclusiones. Deben evaluarse con cautela los hallazgos de la RM cerebral en lactantes que reciban VGB en altas dosis para el tratamiento de espasmos. Su aparente efecto citotóxico sobre los ganglios de la base podría simular metabolopatías/enfermedades mitocondriales. Conocer este efecto de la VGB y sus características típicas en la RM puede evitar pruebas innecesarias, como una biopsia muscular o un nuevo cribado metabólico.

Cortocircuitos en el cerebro

Científicos valencianos impulsan un proyecto para conocer qué alteraciones originan enfermedades como la epilepsia y la esquizofrenia

Un grupo de científicos del Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), con Guillermina López-Bendito a la cabeza, iniciará en septiembre un proyecto de investigación que puede suponer un importante avance en el estudio de patologías neuronales como la esquizofrenia y la epilepsia।El trabajo es uno de los 18 galardonados a nivel internacional por la Human Frontier Science Program Organitation, una de las entidades de financiación de la investigación científica más prestigiosas del mundo। Gracias al premio, el equipo encabezado por la científica de origen dominicano pero alicantina de adopción, dispondrá de 280.000 euros anuales por tres años para estudiar cómo se desarrolla la corteza cerebral, y descubrir su funcionamiento y adaptación a situaciones adversas. El trabajo estudiará los mecanismos que controlan la formación de una de las conexiones más importantes del cerebro, la proyección entre el tálamo y la corteza cerebral, y de cómo la información sensorial transmitida puede modificar la función de la corteza cerebral ante alteraciones externas. "El tálamo (situado en la región central del cerebro) recibe continuamente información sensorial de los órganos de los sentidos (vista, oído, tacto) y es el encargado de mandar estas señales a la región de la corteza cerebral correspondiente", explica la joven investigadora. "En este sentido, en una persona ciega", añade, "la información que se refiere a la vista no llega al tálamo y, por lo tanto, tampoco llega a la corteza visual". Es frecuente que en el momento que un sentido falla otro logre un mayor desarrollo. Según López-Bendito no es extraño encontrar personas ciegas con un gran sentido de la audición. Aquí reside el núcleo del trabajo: adentrarse en el cerebro y descubrir cómo se produce este fenómeno para así generarlo artificialmente. "La actividad eléctrica está implicada y creemos que los axones talamocorticales (extensiones de las neuronas talámicas a través de las cuales viaja la información sensorial del tálamo a la corteza) podrían utilizar estos impulsos eléctricos para reconocer el área de la corteza correcta", dice. Las implicaciones de esta investigación, a pesar de ser a largo plazo, son diversas. Por un lado, conocer cómo el cerebro se "reorganiza" para compensar estos errores permitiría la generación artificial de este proceso. En una persona ciega podría llegar a ser posible generar los impulsos eléctricos que hicieran llegar la información del sentido de la vista al tálamo y de ahí a su corteza cerebral. En el caso de enfermedades como la esquizofrenia y la epilepsia, en las que se ha puesto de manifiesto la existencia de alteraciones en las conexiones entre el tálamo y la corteza cerebral, la investigación también supondría un importante avance. Conocer de qué manera se comportan estas conexiones en situaciones adversas podría ayudar a entender mejor estas enfermedades que afectan al sistema nervioso. "Muchas de las alteraciones neurológicas que afectan al funcionamiento de la corteza cerebral se producen durante el desarrollo, cuando las conexiones cerebrales se están formado, y por tanto conocer los mecanismos implicados en su formación podría acercarnos al entendimiento de sus causas", explica la coordinadora del proyecto.Guillermina López-Bendito reconoce que se trata de un proyecto con expectativas a largo plazo y más centrado en el conocimiento. "Ahora disponemos de tres años para ponerlo en funcionamiento", apunta. López-Bendito, de 32 años, es la coordinadora y la más joven del equipo de científicos que participan en este proyecto de innovación y multidisciplinar. El equipo lo completan tres grupos de científicos que trabajarán en Japón, Australia y Reino Unido.

Encefalopatias Epilepticas

Diferentes planteamientos de la neurociencia reconoce que el cerebro de un niño normal es capas de expresarse de formas distintas en función del grado de maduración que haya alcanzado, muchas veces, la variabilidad en la semióloga critica convulsiva, el momento en que aparecen las crisis, la susceptibilidad que acompañan a los muchos tipos de epilepsias en diferentes edades, y los antecedentes entregados por trazados electroencefalográficos, desarrollo motor, control de las crisis y respuesta a los anticonvulsivantes permitirán determinar un pronostico.

Todo va a depender de la maduración anatómica del cerebro y los posibles daños cerebrales, si es que existen o se logran identificar. Estos antecedentes anexos guardan relación a fallas estructurales, trastornos metabólicos o genéticos etc.
La epilepsia en si como acompañante de una etiología de base presenta dos orígenes:

Genéticos y adquirido, genéticos posiblemente en relación a anomalías en los canales iónicos que intervienen en la excitabilidad de las neuronas (canalopatias) alteraciones del metabolismo que influyen directamente en la estructura y función de las neuronas o simplemente alteraciones de la migraciones neuronal.

Adquiridos tratándose de lesiones originadas por traumatismos, infecciones, y alteraciones cerebro basculares, tumores y enfermedades degenerativas.

en nuestro estudio trataremos Enefalopatias catastroficas crisptogenicas tales como Sindrome de West y Epilepsias refractarias.

Síndrome de duplicación MECP2 familiar

El gen MECP2 es un ‘regulador’ responsable de indicar a los genes que controla cuándo deben estar inactivos. El funcionamiento inadecuado de este gen permite a otros genes expresarse o permanecer activos de forma inapropiada, alterando el patrón de regulación necesario para el correcto desarrollo del sistema nervioso central.

Distintas mutaciones en MECP2 causan una sobreproducción, un déficit o una ausencia de una proteína o unas enzimas necesarias para el neurodesarrollo, y se afectan las funciones cognitivas, sensoriales, emocionales y motoras. El desarrollo puede ser normal inicialmente, hasta el momento en el que la maduración del sistema nervioso central se ve alterada. La proteína MeCP2 (methil CpG binding protein 2), aunque es más abundante en el cerebro, se encuentra en todas las células del organismo, por lo que también podrán verse afectados otros órganos y sistemas.

Cuando hay una duplicación en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) que incluya el gen MECP2, se produce un exceso de proteína MeCP2, que originará el síndrome de duplicación MECP2, el cual afecta principalmente a los varones. Deleciones y mutaciones en MECP2 producirán el síndrome de Rett, que padecen fundamentalmente las mujeres.

El síndrome de duplicación MECP2 se ha descrito en la bibliografía como un trastorno del neurodesarrollo asociado a hipotonía, retraso psicomotor y regresión de los hitos del desarrollo, rasgos del espectro autista, escaso desa­rrollo del lenguaje, discapacidad intelectual de moderada a grave, epilepsia en un 50% de los casos, infecciones respiratorias recurrentes, espasticidad progresiva, estereotipias de las manos, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, bru­xismo y sialorrea, entre otros [1,2]. Aunque la mayoría de mujeres parecen ser portadoras asintomáticas o mostrar síntomas psiquiátricos, como ansiedad y depresión, también se han descrito fenotipos similares a los de los varones [3,4]. El 50% de los sujetos fallece antes de los 25 años, frecuentemente por infecciones respiratorias.

La mayoría de los varones con síndrome de duplicación MECP2 hereda la duplicación de su madre; sin embargo, se han encontrado casos de novo [5]. Las mujeres portadoras transmitirán la duplicación al 50% de sus hijos, quienes se verán afectados, mientras que el 50% de sus hijas portará la duplicación. En las mujeres, debido al proceso de inactivación de uno de los dos cromosomas X, el cromosoma anormal a menudo se inactiva de forma preferencial en muchas o en todas las células, lo que impide que el material genético adicional esté activo, por lo que generalmente las mujeres no desarrollarán el síndrome o presentarán síntomas neuropsiquiátricos leves [6,7].

Aunque todavía se desconoce la prevalencia real de este síndrome, se estima que constituye el 1-2% de todos los casos de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X [8]. En un reciente estudio llevado a cabo en Australia, se ha descrito una prevalencia de nacimientos de niños con síndrome de duplicación MECP2 de 0,65 por cada 100.000 nacidos vivos [9].

Se describen dos casos de síndrome de duplicación MECP2, pertenecientes a una misma familia, en seguimiento en la unidad de neuropediatría del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.

 

Caso 1. Lactante de 6 meses remitido a la consulta de neuropediatría por retraso del desarrollo psicomotor. Hijo único de padres sanos no consanguíneos. Embarazo, parto y período neonatal sin incidencias. Cribado neonatal normal. Sin antecedentes personales ni familiares de interés.

A esa edad presenta hipotonía axial y tendencia a mantener aducido e incluido el primer dedo de ambas manos. En el seguimiento clínico se observa un importante retraso del desarrollo psicomotor: sedestación estable a los 11-12 meses; con 14 meses consigue bipedestación con apoyo bimanual, utiliza poco las manos, no señala y presenta balbuceo escaso; a los 20 meses consigue una marcha autónoma inestable. En la actualidad, con 4 años, no hay lenguaje propositivo, pasa de manera ininterrumpida de una acción a otra y presenta estereotipias manuales.

Se solicitan las siguientes pruebas complementarias: ecografía transfontanelar a los 6 meses de vida, normal; tomografía axial computarizada craneal a los 9 meses (en el contexto del ingreso hospitalario en la unidad de cuidados intensivos por un cuadro de meningitis vírica), sin objetivarse hallazgos de interés; estudio neurometabólico en la sangre (hormonas tiroideas, ácido fólico, vitamina B₁₂, creatincinasa, cobre, ceruloplasmina, homocisteína y transferrina deficiente en carbohidratos), con resultado normal. A los 20 meses se descarta X frágil y se realiza array-CGH que objetiva una duplicación patógena de la banda cromosómica Xq28 que podría alterar la dosis del gen MECP2.

Tras conocer el diagnóstico, se amplía el estudio genético familiar y se encuentra que la madre, las dos tías maternas y la abuela materna del caso 1 son portadoras asintomáticas, y un primo hermano con retraso del desarrollo psicomotor también presenta dicha duplicación (caso 2). En la figura puede observarse el árbol genético familiar.

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Bibliografía
 

↵ 1.  Ramocki MB, Peters SU, Tavyev YJ, Zhang F, Carvalho CM, Schaaf CP, et al. Autism and other neuropsychiatric symptoms are prevalent in individuals with MeCP2 duplication syndrome. Ann Neurol 2009; 66: 771-82.

↵ 2.  Lim Z, Downs J, Wong K, Ellaway C, Leonard H. Expanding the clinical picture of the MECP2 duplication syndrome. Clin Genet 2017; 91: 557-63.

↵ 3.  Yi Z, Pan H, Li L, Wu H, Wang S, Ma Y, et al. Chromosome Xq28 duplication encompassing MECP2: clinical and molecular analysis of 16 new patients from 10 families in China. Eur J Med Genet 2016; 59: 347-53.

↵ 4.  Shimada S, Okamoto N, Ito M, Arai Y, Momosaki K, Togawa M, et al. MECP2 duplication syndrome in both genders. Brain Dev 2013; 35: 411-9.