Síndrome de West secundario a duplicación patogénica en la citobanda 14q12

Síndrome de West secundario a duplicación patogénica en la citobanda 14q12 María Jiménez-Legido, Juan José García-Peñas Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid, España. Correspondencia: Dra. María Jiménez Legido. Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid. E-mail: maria_jimenez_11@hotmail.com Aceptado tras revisión externa: 19.09.17. Cómo citar este artículo: Jiménez-Legido M, García-Peñas JJ. Síndrome de West secundario a duplicación patogénica en la citobanda 14q12. Rev Neurol 2017; 65: 430-2. © 2017 Revista de Neurología El síndrome de West constituye un cuadro electroclínico de encefalopatía epiléptica dependiente de la edad caracterizado por espasmos epilépticos en salvas, electroencefalograma con patrón de hipsarritmia y deterioro del desarrollo psicomotor [1-3]. Entre sus etiologías se describen muy diversas patologías de origen prenatal, perinatal o posnatal, y destacan las anomalías estructurales cerebrales (congénitas o adquiridas), las metabolopatías congénitas y los defectos genéticos [1-4]. En los últimos años se ha identificado un número creciente de alteraciones citogenéticas y de mutaciones en genes específicos que condicionan peculiaridades en la evolución clínica y del electroencefalograma de estos pacientes [1, 4,5]. Entre las anomalías citogenéticas se describen microdeleciones, microduplicaciones y cromosomas en anillo, con una importancia patogénica creciente para las alteraciones que implican a la región 14q12 [6-8]. El objetivo de este trabajo es describir la evolución natural de la epilepsia y del desarrollo psicomotor de una paciente con síndrome de West secundario a duplicación patogénica en la citobanda 14q12. Lactante de sexo femenino de 5 meses de edad que ingresó por presentar episodios paroxísticos, de dos semanas de evolución, con características de espasmos infantiles en flexión, con presentación en salvas de múltiples elementos. No se describían antecedentes familiares de patología neurológica ni existían factores de riesgo prenatal, perinatal o posnatal para el desarrollo de epilepsia. El desarrollo psicomotor previo al inicio de los espasmos había sido normal. En la exploración física en el ingreso no presentaba discromías cutáneas, visceromegalias ni dismorfias, y destacaba tan sólo la presencia de una macrocefalia, con un perímetro craneal de 46 cm (> p98), con prominencia frontal y una leve hipotonía global de predominio axial. El fondo de ojo no mostró anomalías. En el electroencefalograma inicial se objetivó una hipsarritmia típica. La analítica general, el perfil metabólico, la función tiroidea, el cariotipo, la ecografía transfontanelar, la resonancia magnética cerebral, las serologías para agentes neurótropos, el sulfitest y la citoquímica del líquido cefalorraquídeo fueron normales. Los estudios de metabolismo intermediario en el suero, la orina de 24 horas y el líquido cefalorraquídeo, incluyendo la determinación de aminoácidos, ácidos orgánicos, lactato, piruvato, acilcarnitinas, metabolismo de la creatina, biotinidasa, test de SAICAR y determinación de sialotransferrina, no mostraron alteraciones. Se realizó tratamiento inicial con piridoxina intramuscular, en dosis de 300 mg/día, durante dos días consecutivos, sin mejoría de los espasmos. Posteriormente se trató con dosis crecientes de tetracosáctido intramuscular hasta llegar a 0,5 mg/día, y se consiguió el control de las crisis a los ocho días del inicio de este tratamiento. Un mes después se reiniciaron las crisis con semiología de espasmos epilépticos menores, con patrón electroencefalográfico focal temporal derecho, por lo cual se comenzó tratamiento con ácido valproico hasta 60 mg/kg/día, y se consiguió el control completo de las crisis y la normalización evolutiva del patrón electroencefalográfico. Desde los 7 meses de edad se ha mantenido sin crisis, con controles electroencefalográficos normales, y a los 4 años se retiró totalmente la medicación con ácido valproico. Dada la negatividad de los exámenes complementarios y la buena respuesta al tratamiento, se diagnosticó inicialmente síndrome de West criptogénico. Sin embargo, desde el inicio de los espasmos se objetivó un deterioro de su normal desarrollo psicomotor, y evidenció retraso psicomotor con evolución a discapacidad intelectual moderada (cociente intelectual total de 49), con afectación de todos los dominios de funcionamiento y alteraciones en la atención sostenida, aunque sin asociar alteraciones en la conducta o la interacción social recíproca, ni presentar manierismos ni motilidad discinética. Ante la falta de un diagnóstico etiológico definido, a los 8 años de edad se realizó un panel de genes de encefalopatías epilépticas precoces (incluyendo el gen FOXG1), mediante secuenciación masiva, sin encontrar alteraciones. A los 11 años se practicó un estudio de CGHarrays de 60 K, con el objetivo de ampliar el estudio etiológico y realizar un consejo genético familiar, y se detectó en esta prueba una duplicación patogénica en la citobanda 14q12, de 4,52 Mb, que contiene seis genes: NOVA1, FOXG1, PRKD1, G2E3, COCH y STRN3. En la actualidad tiene 12 años, no ha vuelto a presentar crisis ni signos de deterioro neurológico evolutivo, presenta controles videoelectroencefalográficos normales y no se han objetivado anomalías del desarrollo cortical en el estudio de resonancia magnética cerebral de 3 T con protocolo de epilepsia. Los avances en el estudio de la genética de las encefalopatías epilépticas del lactante están permitiendo disminuir el número de pacientes previamente considerados como criptogénicos, al definir un número creciente de alteraciones citogenéticas y de mutaciones de genes relacionados con este tipo de epilepsias [1,4,5]. Sin embargo, se desconoce aún cuál es el impacto real de los reordenamientos genómicos en la etiología del síndrome de West [7]. La banda 14q12 es una región crítica para el neurodesarrollo y para la aparición de epilepsia, principalmente relacionada con la localización del gen FOXG1 en esta citobanda. FOXG1 codifica la proteína G1 forkhead, un represor transcripcional específico del cerebro, que desempeña un papel importante en la corticogenia cerebral, promoviendo la neurogenia y estimulando el crecimiento de neuritas, e inhibiendo, por otra parte, la gliogenia [7,9,10]. FOXG1 regula la autorrenovación de las células de CajalRetzius y previene la diferenciación neuronal cortical prematura [9]. El tipo de alteraciones en la región de la citobanda 14q12 es variado, e incluye mutaciones en FOXG1, microdeleciones y microduplicaciones en 14q12, con un perfil clínico bien diferenciado para cada una de ellas [8,11,12]. Las mutaciones en FOXG1 se relacionan habitualmente con un fenotipo Rett-like caracterizado por hipotonía, irritabilidad, discinesias, retraso del desarrollo grave, rasgos autistas y microcefalia [13-16]. Estos pacientes asocian epilepsia, aunque con menor frecuencia que otras www.neurologia.com Rev Neurol 2017; 65 (9) Correspondencia 431 alteraciones de la banda 14q12, y ésta es de aparición más tardía y habitualmente resistente al tratamiento [8,12]. En cuanto al tipo de crisis epilépticas, se ha descrito una gran variedad, incluyendo crisis parciales complejas, mioclónicas, tonicoclónicas generalizadas y espasmos epilépticos, sin poder asociarse a un síndrome epiléptico concreto. Tampoco existe correlación entre el tipo de mutación y el tipo y la gravedad de la epilepsia. Se ha descrito discordancia incluso entre parejas de hermanos con la misma mutación, lo que ilustra esta variabilidad [8,12]. Los pacientes con deleciones en 14q12, que implican generalmente a la región codificante para FOXG1, presentan típicamente microcefalia posnatal, discapacidad intelectual grave con ausencia de lenguaje, movimientos coreicos, patrón de circunvoluciones cerebrales simplificado en los lóbulos frontales y anomalías morfológicas del cuerpo calloso [17]. La epilepsia no es una manifestación frecuente en estos pacientes [8,12]. Cuando aparece, el comienzo es más tardío que en los casos de duplicación. Presenta las mismas características que en los casos de mutación intragénica. El tipo de crisis es variable, y la resistencia a los tratamientos y la persistencia, frecuentes a lo largo de la vida [8,12]. Por otra parte, la duplicación de la banda 14q12, que incluye habitualmente al gen FOXG1, se asocia frecuentemente a epilepsia, retraso del desarrollo psicomotor y del lenguaje, y deterioro cognitivo evolutivo con evolución a discapacidad intelectual de grado variable [6,7, 18]. A diferencia del síndrome de deleción 14q12, estos pacientes no presentan microcefalia ni tienen alteraciones en la morfología del cuerpo calloso [6,7]. La epilepsia es más frecuente aquí que en los casos de mutación o deleción, y su comienzo es más precoz. Se presenta típicamente en forma de espasmos infantiles y síndrome de West, sin la variabilidad característica de las mutaciones y deleciones [8,12,18, 19]. Por otra parte, este tipo de epilepsia en la duplicación 14q12 suele responder bien inicialmente a la terapia con tetracosáctido intramuscular [19], aunque se tiene poca información sobre la evolución a largo plazo de la epilepsia y el neurodesarrollo en estos pacientes, dado que sólo se dispone de estudios observacionales con pequeñas cohortes de casos [6-8]. En los casos de duplicación 14q12, el aumento de dosis de FOXG1 parece ser la causa más factible para explicar la alteración del neurodesarrollo [6-8]. La sobreexpresión de FOXG1 conduce al engrosamiento del neuroepitelio, en relación con una disminución en la apoptosis en esa área. Estas alteraciones en la neurogenia podrían justificar el fenotipo de alteración del neurodesarrollo observado en estos pacientes [6-8]. No se conoce, sin embargo, el mecanismo exacto por el cual la sobreexpresión de FOXG1 lleva a desarrollar epilepsia. Se postula que la duplicación de FOXG1 puede conducir a alteraciones en el desarrollo o en la función de las interneuronas gabérgicas de la corteza cerebral ventral [8], que podrían dar lugar a anomalías en el desarrollo de redes neurales y potenciarían la difusión de la excitabilidad neuronal anómala al faltar la inhibición mediada por el ácido γ-aminobutírico. La ausencia de rasgos fenotípicos o sindrómicos evidentes, junto con la normalidad de las pruebas de neuroimagen, como ocurre en el caso que se presenta, hace que los pacientes con síndrome de West secundario a duplicaciones 14q12 sean diagnosticados con frecuencia como criptogénicos en el momento del diagnóstico inicial. Por otra parte, el desarrollo psicomotor inicial normal, la carencia de hallazgos en las pruebas complementarias y la buena respuesta al tetracosáctido son factores descritos en la bibliografía como relacionados con buen pronóstico [20-22], y dado que estos datos están presentes en muchos de los pacientes con síndrome de West secundario a duplicación en la citobanda 14q12, puede llevar erróneamente a predecir un pronóstico favorable [8]. Sin embargo, en sujetos con dicha duplicación, el desarrollo psicomotor y del lenguaje y el funcionamiento cognitivo se ven significativamente afectados. Los estudios genéticos tienen un papel fundamental en el estudio etiológico de este tipo de patologías. Ya se ha demostrado previamente que la hibridación genómica comparativa con array es un método fiable para la identificación de síndromes con microdeleciones o microduplicaciones. Asimismo, su aplicación ya ha permitido la identificación, con valor diagnóstico, de duplicaciones patogénicas en la citobanda 14q12 en otros pacientes con síndrome de West previamente descritos [6-8,18]. Con la presentación de este caso clínico se desea destacar la importancia del estudio genético mediante CGH-arrays en lactantes que presentan síndrome de West, y que se debe considerar realizar un estudio CGH-arrays en este grupo de pacientes, aun en ausencia de signos dismórficos, cuando el estudio metabólico inicial y la resonancia magnética cerebral son negativos. Bibliografía 1. Paciorkowski AR, Thio LL, Dobyns WB. Genetic and biologic classification of infantile spasms. Pediatr Neurol 2011; 45: 355-67. 2. Campistol J, García-Cazorla A. Síndrome de West. Análisis, factores etiológicos y opciones terapéuticas. Rev Neurol 2003; 37: 345-52. 3. Arce-Portillo E, Rufo-Campos M, Muñoz-Cabello B, Blanco-Martínez B, Madruga-Garrido M, Ruiz-Del Portal L, et al. Síndrome de West: etiología, opciones terapéuticas, evolución clínica y factores pronósticos. Rev Neurol 2011; 52: 81-9. 4. Kamien BA, Cardamone M, Lawson JA, Sachdev R. A genetic diagnostic approach to infantile epileptic encephalopathies. J Clin Neurosci 2012; 19: 934-41. 5. De Santiago García-Caro E, Martínez-Antón J. Importancia de la genética molecular en la epilepsia refractaria del lactante con fenotipo normal. Rev Neurol 2014; 59: 142-4. 6. Brunetti-Pierri N, Paciorkowski AR, Ciccone R, Della Mina E, Bonaglia MC, Borgatti R, et al. Duplications of FOXG1 in 14q12 are associated with developmental epilepsy, mental retardation, and severe speech impairment. Eur J Hum Genet 2011; 19: 102-7. 7. Striano P, Paravidino R, Sicca F, Chiurazzi P, Gimelli S, Coppola A, et al. West syndrome associated with 14q12 duplications harboring FOXG1. Neurology 2011; 76: 1600-2. 8. Seltzer LE, Ma M, Ahmed S, Bertrand M, Dobyns WB, Wheless J, et al. Epilepsy and outcome in FOXG1- related disorders. Epilepsia 2014; 55: 1292-300. 9. Hanashima C, Li SC, Shen L, Lai E, Fishell G. Foxg1 suppresses early cortical cell fate. Science 2004; 303: 56-9. 10. Brancaccio M, Pivetta C, Granzotto M, Filippis C, Mallamaci A. Emx2 and Foxg1 inhibit gliogenesis and promote neurogenesis. Stem Cells 2010; 28: 1206-18. 11. Florian C, Bahi-Buisson N, Bienvenu T. FOXG1-related disorders: from clinical description to molecular genetics. Mol Syndromol 2012; 2: 153-63. 12. Guerrini R, Parrini E. Epilepsy in Rett syndrome, and CDKL5- and FOXG1-gene-related encephalopathies. Epilepsia 2012; 53: 2067-78. 13. Roche-Martínez A, Gerotina E, Amstrong-Morón J, Sans-Capdevila O, Pineda M. FOXG1, un nuevo gen responsable de la forma congénita del síndrome de Rett. Rev Neurol 2011; 52: 597-602. 14. Philippe C, Amsallem D, Francannet C, Lambert L, Saunier A, Verneau F, et al. Phenotypic variability in Rett syndrome associated with FOXG1 mutations in females. J Med Genet 2010; 47: 59-65. 15. De Filippis R, Pancrazi L, Bjørgo K, Rosseto A, Kleefstra T, Grillo E, et al. Expanding the phenotype associated with FOXG1 mutations and in vivo FOXG1 chromatinbinding dynamics. Clin Genet 2012; 82: 395-403. 16. Bertossi C, Cassina M, Cappellari A, Toldo I, Nosadini M, Rigon C, et al. Forkhead box G1 gene haploinsufficiency: an emerging cause of dyskinetic encephalopathy of infancy. Neuropediatrics 2015; 46: 56-64. 17. Perche O, Haddad G, Menuet A, Callier P, Marcos M, Briault S, et al. Dysregulation of FOXG1 pathway in a 14q12 microdeletion case. Am J Med Genet 2013; 161A: 3072-7. www.neurologia.com Rev Neurol 2017; 65 (9) Correspondencia 432 18. Pontrelli G, Cappelletti S, Claps D, Sirleto P, Ciocca L, Petrocchi S, et al. Epilepsy in patients with duplications of chromosome 14 harboring FOXG1. Pediatr Neurol 2014; 50: 530-5. 19. Bertossi C, Cassina M, De Palma L, Vecchi M, Rossato S, Toldo I, et al. 14q12 duplication including FOXG1: is there a common age-dependent epileptic phenotype? Brain Dev 2014; 36: 402-7. 20. Karvelas G, Lortie A, Scantlebury MH, Duy PT, Cossette P, Carmant L. A retrospective study on aetiology based outcome of infantile spasms. Seizure 2009; 18: 197-201. 21. Partikian A, Mitchell WG. Neurodevelopmental and epilepsy outcomes in a North American cohort of patients with infantile spasms. J Child Neurol 2010; 25: 423-8. 22. Riikonen RS. Favourable prognostic factors with infantile spasms. Eur J Paedriat Neurol 2010; 14: 13-8. Cervantes y la enfermedad de Parkinson Justo G. de Yébenes Servicio de Neurología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid, España. Correspondencia: Dr. Justo García de Yébenes. Servicio de Neurología. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. Colmenar, km. 9,1. E-28034 Madrid. E-mail: jgyebenes@yahoo.com Aceptado tras revisión externa: 06.03.17. Cómo citar este artículo: De Yébenes JG. Cervantes y la enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 2017; 65: 432. © 2017 Revista de Neurología Durante el presente año 2017 se celebra el segundo centenario de la descripción de la enfermedad de Parkinson [1] y es seguro que nuestros colegas británicos lo están celebrando como se merece. En España, el pasado año se conmemoró el cuarto centenario de la muerte de Cervantes y en buena medida la celebración pasó desapercibida. Y, sin embargo, es posible que ambas efemérides tengan alguna relación entre sí. Esta relación se deriva de la propia descripción que Cervantes hace de su persona, que podría sugerir que él mismo sufrió la enfermedad de Parkinson: ‘Este que aquí veis, de rostro aguileño, de cabello castaño, frente lisa y desembarazada, de alegres ojos y de nariz corva, aunque bien proporcionada; las barbas de plata, que no ha veinte años que fueron de oro; los bigotes grandes, la boca pequeña, los dientes, ni menudos ni crecidos, porque no tiene sino seis, y esos mal acondicionados y peor puestos, porque no tienen correspondencia los unos con los otros; el cuerpo entre dos extremos, ni grande ni pequeño; la color viva, antes blanca que morena, algo cargado de espaldas y no muy ligero de pies’ [2]. Esta descripción parece sugerir que Cervantes confiesa dos de los síntomas de la enfermedad de Parkinson: ‘algo cargado de espaldas’ puede indicar trastorno postural, y ‘no muy ligero de pies’, marcha lenta y a pequeños pasos. La descripción está incluida en el prólogo de las Novelas ejemplares, un libro publicado en 1613, tres años antes de la muerte del escritor. Con el objetivo de apoyar esta hipótesis con datos sólidos, he revisado los manuscritos autógrafos de Cervantes que se conservan en la Biblioteca Nacional en Madrid. Aunque la escritura de Cervantes es de tamaño pequeño, creo que los manuscritos revisados no pueden considerarse como micrográficos. Lamentablemente, los manuscritos a los que he tenido acceso fueron escritos más de diez años antes de su muerte y eso puede explicar la ausencia de micrografía patente. Sería interesante poder revisar el manuscrito de la segunda parte de Don Quijote de la Mancha y el de Los trabajos de Persiles y Segismunda, que se publicaron después de su muerte, pero ignoro dónde pueden guardarse estos manuscritos. Durante muchos años se ha considerado que el hecho de que la descripción de esta enfermedad se realizara a principios del siglo xix, cuando se producía la revolución industrial, suponía un argumento adicional de la hipótesis según la cual la enfermedad de Parkinson tenía un origen ambiental, atribuible a un mayor nivel de contaminación por residuos industriales [3]. En la actualidad, esta hipótesis se ha puesto en cuestión por la evidencia de que existen numerosos genes cuya mutación se asocia a la enfermedad según un patrón de herencia mendeliana y, por otra parte, incluso en la enfermedad de Parkinson de carácter idiopático, los análisis completos del genoma han permitido identificar numerosos polimorfismos genéticos de riesgo asociados a la patología. En ese sentido, tiene interés que se demuestre la existencia de la enfermedad de Parkinson en sociedades sin riesgo de contaminación ambiental. Nosotros mismos hemos contribuido a la descripción de uno de estos casos en un cuadro de Zurbarán, San Hugo en el refectorio [4], pintado en 1648. La confirmación de la enfermedad de Parkinson en el propio Cervantes ayudaría a establecer que ya resultaba frecuente en la España del siglo xvii. Bibliografía 1. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. London: Sherwood, Neally & Jones; 1817. 2. Cervantes M. Prólogo de las Novelas ejemplares. Obras completas de Miguel de Cervantes. Madrid: Aguilar; 2003. p. 605. 3. Caudle WM, Guillot TS, Lazo CR, Miller GW. Industrial toxicants and Parkinson’s disease. Neurotoxicology 2012; 3: 178-88. 4. García de Yébenes J, García Ruiz-Espiga P. Descripción princeps de la camptocormia en la enfermedad de Parkinson por Francisco Zurbarán a mediados del siglo xvii. Neurología 2000; 15: 265-6.