Descubren Nueva alteración Genentica," Epilepsia" Gen CHD2 Encefalopatias de la Infancia Proyecto RES

Encefalopatía CHD2 como nuevo síndrome epiléptico-Dravet 

Publicado el 24 de enero 2014 por Ingo Helbig

Negativo para SCN1A.  El consorcio  EuroEPINOMICS-RES ha dado un paso importante en el descubrimiento de una nueva alteración genética que produciría encefalopatias epilépticas de la infancia.
El proyecto RES Genetics of rare epilepsy syndromes) cuenta con un selecto grupo de cientificos liderados por los Profesores Peter De Jonghe, VIB Department of Molecular Genetics, University of Antwerp, Belgium e Ingo Helbig (Vice Project Leader), Department of Neuropediatrics, University Medical Center Schleswig-Holstein, Kiel, Germany.

 La revista American Journal of Human Genetics publico el siguiente estracto:
RES ha trabajado en la identificación de genes en pacientes con Síndrome de Dravet negativas para SCN1A usando trío secuenciación del exoma . Una fracción significativa de los pacientes resultó ser positivo para SCN1A con mutaciones perdidas inicialmente usando técnicas de secuenciación convencionales. Sin embargo, también hubo un segundo gen que descubrimos en una cuota de pacientes con Síndrome de Dravet-SCN1A negativo. Este gen fue CHD2. Mientras trabajaba en los estudios funcionales en  peces cebrs, CHD2 También se descubrió como un nuevo gen de las encefalopatías epilépticas por tanto Carvill y colaboradores y el consorcio Epi4K . Estos descubrimientos paralelos ponen claramente de relieve la importancia de este gen en la epilepsia humana y sugieren que mutaciones CHD2 podrían ser más comunes de lo que las mutaciones en muchos de los otros genes candidatos descubiertos en los últimos 12 meses. Además, cuando se busca más cerca, el fenotipo de los pacientes no fue exactamente el síndrome de Dravet, pero podría representar un nuevo encefalopatía epiléptica relacionadas con fiebre.

Síndrome de Dravet. Síndrome de Dravet es un uno de los encefalopatías epilépticas más comunes, y las mutaciones o deleciones en SCN1A se puede identificar en la gran mayoría de los pacientes. Además, en un máximo de un tercio de los pacientes con síndrome de Dravet típica inicialmente negativos para SCN1A , las mutaciones pueden posteriormente ser identificados a través del panel de genes o la secuenciación del exoma, lo que sugiere que el síndrome de Dravet es un trastorno genéticamente homogénea. Sin embargo, hasta un 20 por ciento de los pacientes son negativos para las mutaciones SCN1A, particularmente si el fenotipo se expande ligeramente. Algunos pacientes Dravet femeninos tienen mutaciones en PCDH19 , a pesar de inicio de las crisis es más tarde. Para el proyecto RES , se incluyeron los pacientes con síndrome de Dravet y el Síndrome de Dravet frontera para buscar nuevos genes. Se realizó a base de trío secuenciación del exoma en 9 tríos-paciente probando con negativos SCN1A fiebre asociada a las encefalopatías epilépticas . Así es como nos topamos con dos pacientes con mutaciones en CHD2, un gen que, personalmente, me no creo en casi un año entero.

CHD2. En " Las cinco tentaciones de un CEO "autor motivacional Patrick Lencioni nos habla de las tres palabras más poderosas que un jefe de proyecto puede decir. Estas palabras son "me equivoqué". Yo había escrito fuera CHD2 como espejismo genética , un hallazgo casual debido a ruido genómico con pocas posibilidades de validación en otras cohortes. En retrospectiva, estoy agradecido por la perseverancia de todos los demás, en particular el grupo de Amberes , ya que estaba incorrecta en ambas cuentas. CHD2 es en realidad una gran mutación de genes resistentes , y hemos identificado un tercer paciente con una mutación de novo CHD2 después de la detección una cohorte de 150 pacientes con encefalopatías epilépticas relacionados con la fiebre. Del mismo modo, este gen fue encontrado por tres estudios exoma adicionales, incluyendo el estudio de panel de genes por Carvill y colaboradores y la publicación del documento de Epi4K .Además, un paciente CHD2 positivo había sido descrito por Rauch y colaboradores en un estudio sobre la discapacidad intelectual no sindrómica, un hallazgo que estaba escondido en el suplemento de su artículo de The Lancet. CHD2 significa ADN helicasa chromodomain proteína 2 de unión . Esto sugiere que el papel de este gen se encuentra en el núcleo cerca del ADN, pero no nos dice más respecto a una posible función de este gen en el contexto de la epilepsia . Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren queCHD2 es una causa recurrente de encefalopatía epiléptica . Y por supuesto, hay por lo menos cinco personas con epilepsia bien descrito identificados con una pequeña deleción que abarca CHD2.

El fenotipo CHD2. Cuando revisamos los fenotipos de los tres pacientes con mutaciones CHD2, nos quedamos sorprendidos por la relativamente tardía, que se inició entre los 14 meses y los 3 años. Los pacientes tenían una o más convulsiones febriles , los cuales luego fueron pronto seguidos por otros tipos de crisis, incluyendo predominantes convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis de ausencia .Además, todos los pacientes tuvieron convulsiones mioclónicas , pero no los típicosataques hemiclónicos alterna observan en pacientes con síndrome de Dravet típica. Los tres pacientes tenían descargas EEG generalizadas frecuentes. Nos pareció que para un típico mioclónica Astatic epilepsia , las convulsiones tónico-clónicas generalizadas eran demasiado prominentes, y para el síndrome de Dravet típica, el inicio fue demasiado tarde. Las convulsiones en los tres pacientes que fueron fiebre y minúsculas.

Danio rerio. Con el fin de evaluar más a fondo el papel de CHD2 en la epilepsia, se investigó el papel de este gen utilizando un sistema de modelo de pez cebra . Para nosotros, como un consorcio, esta fue la primera vez que nos pusimos en contacto con un grupo de trabajo en un modelo de pez cebra , y el grupo de Lovaina trabajó incansablemente para aprender todo acerca de este gen en un modelo animal de epilepsia como sea posible en un marco de tiempo muy corto . En resumen, CHD2 fue derribado usando antisentido morpholino oligonucleótidos. En los animales con la reducción de expresión CHD2, se identificaron movimientos espasmódicos, y se encontró que estos movimientos para representar convulsiones cuando algunas de las larvas se midieron electrográficamente . Estos experimentos sugieren que el fenotipo humano puede ser modelado en el pez cebra en cierta medida. Esta plataforma experimental puede eventualmente ser utilizado para otros genes candidatos , ya que permite una pantalla de medio rendimiento con una lectura fiable fenotípica. Dada la gran cantidad de hallazgos de genes que se desprenden de los estudios genéticos a gran escala, este es el modelo de sistema que hemos estado esperando .