domingo, 24 de diciembre de 2023

Síndrome de Guillain-Barré

 

Síndrome de Guillain-Barré

(Polineuritis idiopática aguda, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda)

Por 

Michael Rubin 

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

Revisado/Modificado abr. 2022
VISTA PARA PACIENTES

El síndrome de Guillain-Barré es una polineuropatía inflamatoria aguda y por lo general rápidamente progresiva pero autolimitada caracterizada por debilidad muscular e hipoestesia distal leve. La causa se considera autoinmunitaria. El diagnóstico es clínico. El tratamiento incluye inmunoglobulina IV, plasmaféresis y, en los casos graves, ventilación mecánica.

El síndrome de Guillain-Barré es la neuropatía inflamatoria adquirida más frecuente. Existen distintas variantes. En algunas variedades, predomina la desmielinización; otras afectan el axón.

Etiología del síndrome de Guillain-Barré

Aunque la causa del síndrome de Guillain-Barré no se comprende por completo, se cree que es autoinmunitaria.

En alrededor de dos tercios de los pacientes, el síndrome de Guillain-Barré comienza 5 días a 3 semanas después de un trastorno infeccioso banal, una cirugía o una vacunación. La infección es el desencadenante en > 50% de los pacientes; los patógenos más comunes son

Después del programa de vacunación contra la gripe porcina en 1976, pero más tarde se demostró que la asociación era espuria, debido a un sesgo de verificación. En algunos pacientes, el síndrome de Guillain-Barré se desarrolló después de una infección por el virus Zika o después de una infección por COVID-19.

Los efectos adversos de los inhibidores del punto de control inmunitario (checkpoint inhibitors) incluyen un síndrome que se asemeja al de Guillain-Barré.

Si la debilidad progresa durante > 2 meses, se diagnostica polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.

Signos y síntomas del síndrome de Guillain-Barré

Una debilidad flácida predomina en la mayoría de los pacientes con síndrome de Guillain-Barré; siempre es más sobresaliente que las anomalías sensitivas y puede ser más prominente en la porción proximal. Las debilidades relativamente simétricas con parestesias suelen comenzar en las piernas y progresan hacia los brazos, pero en ocasiones comienzan en los brazos o en la cabeza. En el 90% de los pacientes, la debilidad es máxima por lo general menos a las 3 o 4 semanas. Se pierden los reflejos osteotendinosos profundos. Los esfínteres suelen estar respetados. La debilidad sigue siendo la misma durante un periodo variable, por lo general durante unas pocas semanas, y luego se resuelve.

Los músculos faciales u orofaríngeos son débiles en > 50% de los pacientes con enfermedad grave. Pueden aparecer deshidratación y subnutrición. La parálisis respiratoria es lo suficientemente grave como para requerir intubación endotraquial y se realiza una ventilación mecánica en el 5 al 10%.

Algunos pacientes (posiblemente con una forma variante) tienen una disfunción autonómica importante, potencialmente fatal, que produce fluctuaciones en la presión arterial, una secreción inapropiada de ADH, arritmias cardíacas, estasis gastrointestinal, retención urinaria y cambios pupilares.

Una variante inusual (la variante de Fisher o síndrome de Miller-Fisher) puede causar solo oftalmoparesia, ataxia y arreflexia.

Diagnóstico del síndrome de Guillain-Barré

  • Evaluación clínica

  • Estudios electrodiagnósticos

  • Análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR)

El diagnóstico del síndrome de Guillain-Barré es primariamente clínico.

Diagnósticos diferenciales

Una debilidad aguda similar puede ser el resultado de miastenia grave, botulismo, poliomielitis (principalmente fuera de los Estados Unidos), parálisis por garrapatas, infección por el virus del Nilo occidental, neuropatías metabólicas y mielitis transversa, pero estos trastornos habitualmente pueden distinguirse de la siguiente forma:

  • La miastenia grave es intermitente y empeora con el esfuerzo.

  • El botulismo puede causar pupilas dilatadas fijas (en el 50% de los casos) y una disfunción importante de los nervios craneales con una sensibilidad normal.

  • La poliomielitis suele ocurrir en epidemias.

  • La parálisis por garrapatas produce una parálisis ascendente pero respeta la sensibilidad.

  • El virus del Nilo occidental produce cefalea, fiebre y una parálisis flácida asimétrica pero respeta la sensibilidad.

  • Las neuropatías metabólicas aparecen con un trastorno metabólico crónico.

  • La mielitis transversa causa dolor, debilidad, sensación anormal y disfunción urinaria.

Estudios complementarios

Se realizan pruebas para trastornos infecciosos y disfunción inmunitaria, que incluyen pruebas para hepatitis, HIV y electroforesis de proteínas en suero.

Si se sospecha un síndrome de Guillain-Barré, los pacientes deben ser hospitalizados para realizar pruebas electrodiagnósticas (estudios de la conducción nerviosa y electromiografía), análisis de líquido cefalorraquídeo y una monitorización por medición de la capacidad vital forzada cada 6 a 8 horas. Los estudios electrodiagnósticos iniciales detectan velocidades lentas de conducción nerviosa y evidencia de desmielinización secundaria en dos tercios de los pacientes; sin embargo, los resultados normales, en particular dentro de los primeros 5 a 7 días, no excluyen el diagnóstico y no deben retardar el tratamiento.

El análisis de líquido cefalorraquídeo puede detectar disociación albuminocitológica (proteínas aumentadas pero un hemograma normal), pero es posible que no aparezca por hasta 1 semana y no se ve en el 10% de los pacientes.

En raras ocasiones, la compresión de la médula cervical— particularmente cuando coexiste una polineuropatía (que produce hiporreflexia o contribuye a ella) y la participación bulbar no es prominente —puede simular el síndrome de Guillain-Barré; en tales casos, debe hacerse una RM.

Pronóstico del síndrome de Guillain-Barré

El síndrome de Guillain-Barré es letal en < 2%. La mayoría de los pacientes mejoran considerablemente en un período de meses, pero alrededor del 30% de los adultos e incluso más niños tienen una debilidad residual a los 3 años. Los pacientes con defectos residuales pueden requerir reentrenamiento, dispositivos ortopédicos o cirugía.

Después de la mejoría inicial, el 2 al 5% de los pacientes desarrolla una polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC).

Tratamiento del síndrome de Guillain-Barré


Reporte de un caso de Síndrome de Guillain Barré post vacuna CoronaVIRUS: ¿rol causal o asociación temporal?

 Al 04 de junio de 2021, la pandemia de COVID-19 ha afectado a más de 170 millones de personas a nivel mundial causando más de 3,6 millones de muertes1. Se han reportado múltiples complicaciones a nivel del sistema nervioso2,3, siendo una de ellas el Síndrome de Guillain-Barré (SGB). Este cuadro se caracteriza por una tetraparesia flácida ascendente de inicio subagudo que generalmente se desencadena tras un gatillante, dentro de los que se describen cuadros infecciosos respiratorios o gastrointestinales, cirugías o traumatismos, y vacunas. Fisiopatológicamente se explicaría por una reacción cruzada entre la respuesta inmune contra el agente patógeno y antígenos de la mielina o de los axones neuronales, afectando tanto las raíces nerviosas como nervios periféricos4. Según su forma de presentación se describen varios subtipos, destacando la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), el síndrome de Miller Fisher (SMF), la neuropatía aguda axonal motora (AMAN) y la neuropatía aguda axonal sensitivo-motora (AMSAN).

El SGB post vacuna es un tema controversial5, no estando claro si la vacuna causa un SGB o si se trata sólo de una asociación temporal 6. Esto cobra especial relevancia en el contexto actual en el que existen campañas de vacunación masiva contra la pandemia de COVID-19, las que a pesar de haber mostrado ser seguras y efectivas7,8,9, aún generan desconfianza en una parte importante de la población10.

A continuación, describimos un caso de una paciente que desarrolló un SGB, subtipo AMAN, posterior a la inoculación de la primera dosis de la vacuna CoronaVac. Discutimos la evidencia respecto a la atribución de causalidad en base a la evidencia actual.

La paciente otorgó su consentimiento informado para realizar este reporte, el cual fue aprobado por el Comité de Ética Científica del Hospital del Trabajador de la Asociación Chilena de Seguridad

CASO CLÍNICO

Mujer de 50 años con antecedente de enfermedad celíaca (EC) diagnosticada en su niñez, confirmada mediante biopsia intestinal, actualmente en remisión en tratamiento con dieta sin gluten. Dos días después de haber recibido la primera dosis de la vacuna de virus inactivo de SARS-CoV-2 (CoronaVac©Sinovac Life Science, China) comienza con parestesias de inicio subagudo, dolor lumbar y debilidad de extremidades inferiores, progresando los 3 días siguientes con debilidad en sus 4 extremidades, con imposibilidad de mantener marcha independiente, por lo que consultó en el servicio de urgencia. No existían antecedentes de infecciones previas, exposición a toxinas o metales pesados. Al examen destacaba una tetraparesia fláccida de predominio distal, sin cefaloparesia, con una fuerza muscular de M3 y M4 en la escala de MRC (Medical Research Council) en las extremidades superiores e inferiores, respectivamente, requiriendo asistencia para la sedestación y bipedestación, asociado a una ausencia generalizada de reflejos de estiramiento muscular, estando presentes sólo el reflejo bicipital y tricipital izquierdos. A nivel sensitivo destacaban parestesias en extremidades inferiores. La paciente no presentó signos de alteración a nivel del sistema nervioso central, sistema oculomotor, compromiso respiratorio neuromuscular ni ataxia.

Estudios

El detalle de los estudios se presenta en la tabla 1. En particular, no hubo elevación de parámetros inflamatorios y los estudios infectológicos realizados resultaron negativos, incluyendo la PCR para SARS-CoV-2. El estudio de marcadores generales de autoinmunidad no mostró alteraciones. Las muestras de líquido cefalorraquídeo al ingreso y a los 17 días de evolución fueron normales, sin disociación albúmino/citológica. El estudio electrofisiológico realizado a los 7 días de evolución mostró una disminución en la amplitud del Potencial de acción muscular compuesto (CMAP) en las cuatro extremidades, sin alteraciones significativas de la latencia ni velocidad de conducción nerviosa, con un patrón electromiográfico de reclutamiento levemente disminuido en las 4 extremidades, sugiriendo un SGB subtipo AMAN. Una RM de médula espinal mostró captación de contraste en el borde anterior del cono medular y en las raíces anteriores del fillum terminalis y posteriores de T11T12 (Figura 1), evidenciando además masas adenopáticas de hasta 40 mm en ambas cadenas laterales cervicales. Se amplió el estudio para causas neoplásicas y otras infecciones con la realización de un TC de tórax-abdomen y pelvis, una RM cerebral y serología para diversos patógenos, con resultados negativos (Tabla 1). Una ecografía cervical a los 20 días de evolución evidenció la remisión espontánea de las adenopatías.

Evolución y tratamiento

Al ingreso se constató una fuerza M2 a distal, iniciando un tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) a 0,4 mg/Kg/día por 5 días, asociándose a una detención de la progresión de la debilidad a la evaluación clínica tras completar la terapia. Se realizaron sesiones diarias de neurorrehabilitación durante 40 días que duró su hospitalización. A la semana 5 la fuerza en extremidades era M4, venciendo resistencia mínima en extremidades superiores y resistencia intensa en las inferiores, logrando deambulación con bastones y subir y bajar escaleras con mínima asistencia. Un control con EMG confirmó una polineuropatía axonal motora moderada a severa con denervación activa (Tabla 1).

DISCUSIÓN

El SGB post vacunación es una entidad poco frecuente en la que no existe consenso respecto a si la concomitancia implica causalidad o sólo una asociación temporal5,6. Un aumento del número de casos de SGB tras la campaña de vacunación contra la epidemia de influenza en Estados Unidos en 197611 levantó las alarmas respecto a esta entidad.

Desde entonces múltiples estudios han mostrado resultados dispares respecto a esta asociación, sin embargo, meta-análisis recientes muestran un discreto aumento de riesgo de presentar un SGB tras campañas de vacunación12,13, el que no sobrepasaría al riesgo de desarrollar un SGB posterior a la infección por influenza14.

Respecto a la pandemia de COVID-19 y las vacunas contra el SARS-CoV-2, la información es escasa. Existen reportes de casos aislados de SGB secundarios a vacunas de RNAm (BioNTech/Pfizer)15 y de vectores adenovirales (AstraZeneca16 y Johnson & Johnson17.) destacando en este último estudio que de los dos casos reportados uno pertenecía al grupo inoculado con la vacuna y el otro al inoculado con placebo. La EMA (Agencia de Medicamentos Europea), reporta al 25 de julio 833 casos de SGB en 592 millones de inoculados con la vacuna de AstraZeneca18 , y 108 casos en más de 7 millones de personas vacunadas al 30 de junio de 2021 con la vacuna de Johnson&Johnson19, incorporando el SGB como un evento adverso muy raro asociado a ambas vacunas. Respecto a la vacuna Coronavac, dentro de nuestro conocimiento, no existen reportes de SGB post vacuna.

En Chile, la incidencia de SGB es de 2,1/100.000 hbts/año20, con una población de aproximádamente 19.000.000 de personas. Si consideramos que un tercio de los pacientes con SGB no tienen desencadenantes previos identificables21, entonces es esperable observar 2-3 casos de SGB semanales promedio sin desencadenantes claros. Con aproximadamente 11.000.000 de personas vacunadas en Chile entre marzo y junio de 202122, es esperable que algunos de estos casos sin desencadenante claro ocurran en personas que se han vacunado recientemente.

En el caso reportado, la presentación clínica y los exámenes complementarios apoyan el diagnóstico de AMAN, con un nivel 2 de certeza diagnóstica de acuerdo a los criterios de Brighton5, ya que no se observó un aumento del nivel de proteínas en el LCR, lo que se ha descrito hasta en un 10% de los casos de SGB23,24.

El antecedente de EC es relevante, ya que aumenta el riesgo de desarrollar una neuropatía en 2,5 veces25,presentándose más frecuentemente como una polineuropatía con síntomas sensitivos, de curso larvado, largo dependiente, de tipo sensitivo-motor axonal a la electrofisiología26. Otras presentaciones menos frecuentes son la mononeuropatía múltiple, neuronopatías, polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica (CIDP), neuropatías autonómicas y neuropatía motora pura25,26,27. El carácter agudo, compromiso motor, axonal y la falta de recidiva hacen que estos cuadros sean menos probables en el caso reportado. A pesar que existen estudios que sugieren una asociación entre la EC y el SGB28, estudios poblacionales no han corroborado esta asociación25.

El que la tetraparesia fláccida observada en nuestra paciente sea secundaria a otras patologías autoinmunes sistémicas es poco probable, dada la ausencia de síntomas sistémicos, marcadores de inflamación y autoinmunidad.

A pesar que se han reportado adenopatías principalmente a nivel axilar y supraclavicular en asociación a vacunas contra el SARS-CoV-229 la presencia de adenopatías cervicales en nuestra paciente aumenta la sospecha de etiologías infecciosas y neoplásicas. El que hayan remitido de forma espontánea descarta la etiología neoplásica. Si bien no es posible descartar completamente una infección asociada, la paciente no reportó síntomas de infecciones prodrómicas o intercurrentes y todos los estudios infectológicos realizados resultaron negativos (Tabla 1).

CONCLUSIÓN

En el caso descrito, la presentación clínica característica, con la exposición a la vacuna Sinovac contra el SARS-CoV-2 como único desencadenante conocido, hacen sospechar un SGB secundario a vacuna como diagnóstico más probable. Sin embargo, a pesar del descarte sistemático de otros diagnósticos diferenciales, en el contexto de vacunaciones masivas, y la baja frecuencia de esta entidad, hacen muy difícil diferenciar cada caso en particular de la incidencia habitual reportada para el SGB.

En el ámbito clínico el antecedente de vacunación debe ser sopesado caso a caso. El eventual rol causal de esta vacuna y el SGB debe ser corroborado por futuros estudios epidemiológicos.

Trabajo no recibió financiamiento.

AGRADECIMIENTOS:

Agradecemos al Dr. Víctor Barrientos Labra por su apoyo técnico y discusión del caso. También agradecemos a todo el equipo de salud que participó en la neurorehabilitación del caso reportado.

REFERENCIAS

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Recibido: 08 de Junio de 2021; Aprobado: 18 de Enero de 2022

Correspondencia a: Jonathan Wimmer del Solar, Servicio de Neurología, Hospital del Trabajador de Santiago, Chile. jlwimmerd@achs.cl

a

Neurólogo adultos.

b

PhD.

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

lunes, 8 de junio de 2020

descubren una conexión genética entre la epilepsia y el autismo

Investigadores del centro de investigación del Centro Hospitalario de la Universidad de Montreal, han conseguido identificar por primera vez un gen que predispone al mismo tiempo al autismo y la epilepsia.
El equipo dirigido por el neurólogo Patrick Cossete, ha localizado una mutación severa del gen de la Sinapsina(SYN1) en todos los miembros de una familia de origen franco-canadiense. Este estudio, comporta igualmente el análisis de dos cohortes de individuos de Québec. Esto a permitido identificar otras mutaciones en el gen SYN1.
“Los resultados muestran, por primera vez, el papel del gen SYN1 en el autismo, además de la epilepsia, y refuerza la hipótesis de que la causa de ambas enfermedades se debe a esta mutación que desrregula la función sináptica”, señala Cossette, que también es profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Montreal. “Hasta ahora, ningún otro estudio genético humano había hecho tal demostración.”
Las diferentes formas de autismo tienen normalmente un origen genético y cerca de un tercio padecen epilepsia. La razón de esta comorbilidad sigue siendo es desconocida. El gen de la sinapsina juega un importante papel en la formación de la cobertura de los neurotransmisores, también llamados vesículas sinápticas. Los neurotransmisores aseguran una buena comunicación entre las neuronas. Las mutaciones en otro genes implicados en la formación de la sinapsis habían sido encontrados ya en el autismo, pero el mecanismo no había sido probado hasta ahora en la epilepsia en humanos.
Este estudio ha sido publicado en la versión en línea de la revista Human Molecular Genetics y proporciona la llave de un punto de conexión entre el autismo y la epilepsia. Estos resultados permitirán comprender mejor la fisiopatología del autismo y la epilepsia, y tendrán un fuerte impacto en el diseño de nuevas estrategias para su tratamiento

jueves, 23 de abril de 2020

Alteraciones reversibles en la neuroimagen asociadas al tratamiento con vigabatrina en lactantes con espasmos epilépticos


Introducción. La vigabatrina (VGB) es un fármaco de primera línea para el tratamiento de espasmos infantiles. Diversos estudios han hallado anomalías en la resonancia magnética (RM) cerebral, que afectaban particularmente a los ganglios de la base, y especialmente en secuencias de difusión, en lactantes con espasmos que recibían VGB en altas dosis (> 100 mg/kg/día), y se ha observado la desaparición de las lesiones tras la retirada de dicho tratamiento. Casos clínicos. Se presentan dos casos clínicos con inicio de una encefalopatía epiléptica en el primer año de vida y crisis en forma de espasmos infantiles. Ambos recibieron tratamiento con distintos fármacos, entre ellos VGB hasta dosis de 200 mg/kg/día. Con 11 y 28 meses de vida, respectivamente, aparecían imágenes en la RM cerebral con una marcada hiperintensidad de señal en secuencias ponderadas en T2 en ambos pálidos, tálamos, porción posterior del tronco encefálico y núcleos dentados, que asociaban restricción en secuencias de difusión. Ambos disponían de estudios previos de RM, sin alteraciones. Tras excluir una metabolopatía subyacente, se decidió la retirada de la VGB y tres meses después, en una RM de control, se apreció la total reversibilidad de dichas lesiones.

Conclusiones. Deben evaluarse con cautela los hallazgos de la RM cerebral en lactantes que reciban VGB en altas dosis para el tratamiento de espasmos. Su aparente efecto citotóxico sobre los ganglios de la base podría simular metabolopatías/enfermedades mitocondriales. Conocer este efecto de la VGB y sus características típicas en la RM puede evitar pruebas innecesarias, como una biopsia muscular o un nuevo cribado metabólico.

Cortocircuitos en el cerebro

Científicos valencianos impulsan un proyecto para conocer qué alteraciones originan enfermedades como la epilepsia y la esquizofrenia
Un grupo de científicos del Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), con Guillermina López-Bendito a la cabeza, iniciará en septiembre un proyecto de investigación que puede suponer un importante avance en el estudio de patologías neuronales como la esquizofrenia y la epilepsia।El trabajo es uno de los 18 galardonados a nivel internacional por la Human Frontier Science Program Organitation, una de las entidades de financiación de la investigación científica más prestigiosas del mundo। Gracias al premio, el equipo encabezado por la científica de origen dominicano pero alicantina de adopción, dispondrá de 280.000 euros anuales por tres años para estudiar cómo se desarrolla la corteza cerebral, y descubrir su funcionamiento y adaptación a situaciones adversas. El trabajo estudiará los mecanismos que controlan la formación de una de las conexiones más importantes del cerebro, la proyección entre el tálamo y la corteza cerebral, y de cómo la información sensorial transmitida puede modificar la función de la corteza cerebral ante alteraciones externas. "El tálamo (situado en la región central del cerebro) recibe continuamente información sensorial de los órganos de los sentidos (vista, oído, tacto) y es el encargado de mandar estas señales a la región de la corteza cerebral correspondiente", explica la joven investigadora. "En este sentido, en una persona ciega", añade, "la información que se refiere a la vista no llega al tálamo y, por lo tanto, tampoco llega a la corteza visual". Es frecuente que en el momento que un sentido falla otro logre un mayor desarrollo. Según López-Bendito no es extraño encontrar personas ciegas con un gran sentido de la audición. Aquí reside el núcleo del trabajo: adentrarse en el cerebro y descubrir cómo se produce este fenómeno para así generarlo artificialmente. "La actividad eléctrica está implicada y creemos que los axones talamocorticales (extensiones de las neuronas talámicas a través de las cuales viaja la información sensorial del tálamo a la corteza) podrían utilizar estos impulsos eléctricos para reconocer el área de la corteza correcta", dice. Las implicaciones de esta investigación, a pesar de ser a largo plazo, son diversas. Por un lado, conocer cómo el cerebro se "reorganiza" para compensar estos errores permitiría la generación artificial de este proceso. En una persona ciega podría llegar a ser posible generar los impulsos eléctricos que hicieran llegar la información del sentido de la vista al tálamo y de ahí a su corteza cerebral. En el caso de enfermedades como la esquizofrenia y la epilepsia, en las que se ha puesto de manifiesto la existencia de alteraciones en las conexiones entre el tálamo y la corteza cerebral, la investigación también supondría un importante avance. Conocer de qué manera se comportan estas conexiones en situaciones adversas podría ayudar a entender mejor estas enfermedades que afectan al sistema nervioso. "Muchas de las alteraciones neurológicas que afectan al funcionamiento de la corteza cerebral se producen durante el desarrollo, cuando las conexiones cerebrales se están formado, y por tanto conocer los mecanismos implicados en su formación podría acercarnos al entendimiento de sus causas", explica la coordinadora del proyecto.Guillermina López-Bendito reconoce que se trata de un proyecto con expectativas a largo plazo y más centrado en el conocimiento. "Ahora disponemos de tres años para ponerlo en funcionamiento", apunta. López-Bendito, de 32 años, es la coordinadora y la más joven del equipo de científicos que participan en este proyecto de innovación y multidisciplinar. El equipo lo completan tres grupos de científicos que trabajarán en Japón, Australia y Reino Unido.

Encefalopatias Epilepticas

Diferentes planteamientos de la neurociencia reconoce que el cerebro de un niño normal es capas de expresarse de formas distintas en función del grado de maduración que haya alcanzado, muchas veces, la variabilidad en la semióloga critica convulsiva, el momento en que aparecen las crisis, la susceptibilidad que acompañan a los muchos tipos de epilepsias en diferentes edades, y los antecedentes entregados por trazados electroencefalográficos, desarrollo motor, control de las crisis y respuesta a los anticonvulsivantes permitirán determinar un pronostico.

Todo va a depender de la maduración anatómica del cerebro y los posibles daños cerebrales, si es que existen o se logran identificar. Estos antecedentes anexos guardan relación a fallas estructurales, trastornos metabólicos o genéticos etc.
La epilepsia en si como acompañante de una etiología de base presenta dos orígenes:

Genéticos y adquirido, genéticos posiblemente en relación a anomalías en los canales iónicos que intervienen en la excitabilidad de las neuronas (canalopatias) alteraciones del metabolismo que influyen directamente en la estructura y función de las neuronas o simplemente alteraciones de la migraciones neuronal.

Adquiridos tratándose de lesiones originadas por traumatismos, infecciones, y alteraciones cerebro basculares, tumores y enfermedades degenerativas.
en nuestro estudio trataremos Enefalopatias catastroficas crisptogenicas tales como Sindrome de West y Epilepsias refractarias.

Síndrome de duplicación MECP2 familiar


El gen MECP2 es un ‘regulador’ responsable de indicar a los genes que controla cuándo deben estar inactivos. El funcionamiento inadecuado de este gen permite a otros genes expresarse o permanecer activos de forma inapropiada, alterando el patrón de regulación necesario para el correcto desarrollo del sistema nervioso central.

Distintas mutaciones en MECP2 causan una sobreproducción, un déficit o una ausencia de una proteína o unas enzimas necesarias para el neurodesarrollo, y se afectan las funciones cognitivas, sensoriales, emocionales y motoras. El desarrollo puede ser normal inicialmente, hasta el momento en el que la maduración del sistema nervioso central se ve alterada. La proteína MeCP2 (methil CpG binding protein 2), aunque es más abundante en el cerebro, se encuentra en todas las células del organismo, por lo que también podrán verse afectados otros órganos y sistemas.

Cuando hay una duplicación en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) que incluya el gen MECP2, se produce un exceso de proteína MeCP2, que originará el síndrome de duplicación MECP2, el cual afecta principalmente a los varones. Deleciones y mutaciones en MECP2 producirán el síndrome de Rett, que padecen fundamentalmente las mujeres.

El síndrome de duplicación MECP2 se ha descrito en la bibliografía como un trastorno del neurodesarrollo asociado a hipotonía, retraso psicomotor y regresión de los hitos del desarrollo, rasgos del espectro autista, escaso desa­rrollo del lenguaje, discapacidad intelectual de moderada a grave, epilepsia en un 50% de los casos, infecciones respiratorias recurrentes, espasticidad progresiva, estereotipias de las manos, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, bru­xismo y sialorrea, entre otros [1,2]. Aunque la mayoría de mujeres parecen ser portadoras asintomáticas o mostrar síntomas psiquiátricos, como ansiedad y depresión, también se han descrito fenotipos similares a los de los varones [3,4]. El 50% de los sujetos fallece antes de los 25 años, frecuentemente por infecciones respiratorias.

La mayoría de los varones con síndrome de duplicación MECP2 hereda la duplicación de su madre; sin embargo, se han encontrado casos de novo [5]. Las mujeres portadoras transmitirán la duplicación al 50% de sus hijos, quienes se verán afectados, mientras que el 50% de sus hijas portará la duplicación. En las mujeres, debido al proceso de inactivación de uno de los dos cromosomas X, el cromosoma anormal a menudo se inactiva de forma preferencial en muchas o en todas las células, lo que impide que el material genético adicional esté activo, por lo que generalmente las mujeres no desarrollarán el síndrome o presentarán síntomas neuropsiquiátricos leves [6,7].

Aunque todavía se desconoce la prevalencia real de este síndrome, se estima que constituye el 1-2% de todos los casos de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X [8]. En un reciente estudio llevado a cabo en Australia, se ha descrito una prevalencia de nacimientos de niños con síndrome de duplicación MECP2 de 0,65 por cada 100.000 nacidos vivos [9].

Se describen dos casos de síndrome de duplicación MECP2, pertenecientes a una misma familia, en seguimiento en la unidad de neuropediatría del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.

 

Caso 1. Lactante de 6 meses remitido a la consulta de neuropediatría por retraso del desarrollo psicomotor. Hijo único de padres sanos no consanguíneos. Embarazo, parto y período neonatal sin incidencias. Cribado neonatal normal. Sin antecedentes personales ni familiares de interés.

A esa edad presenta hipotonía axial y tendencia a mantener aducido e incluido el primer dedo de ambas manos. En el seguimiento clínico se observa un importante retraso del desarrollo psicomotor: sedestación estable a los 11-12 meses; con 14 meses consigue bipedestación con apoyo bimanual, utiliza poco las manos, no señala y presenta balbuceo escaso; a los 20 meses consigue una marcha autónoma inestable. En la actualidad, con 4 años, no hay lenguaje propositivo, pasa de manera ininterrumpida de una acción a otra y presenta estereotipias manuales.

Se solicitan las siguientes pruebas complementarias: ecografía transfontanelar a los 6 meses de vida, normal; tomografía axial computarizada craneal a los 9 meses (en el contexto del ingreso hospitalario en la unidad de cuidados intensivos por un cuadro de meningitis vírica), sin objetivarse hallazgos de interés; estudio neurometabólico en la sangre (hormonas tiroideas, ácido fólico, vitamina B12, creatincinasa, cobre, ceruloplasmina, homocisteína y transferrina deficiente en carbohidratos), con resultado normal. A los 20 meses se descarta X frágil y se realiza array-CGH que objetiva una duplicación patógena de la banda cromosómica Xq28 que podría alterar la dosis del gen MECP2.

Tras conocer el diagnóstico, se amplía el estudio genético familiar y se encuentra que la madre, las dos tías maternas y la abuela materna del caso 1 son portadoras asintomáticas, y un primo hermano con retraso del desarrollo psicomotor también presenta dicha duplicación (caso 2). En la figura puede observarse el árbol genético familiar.


Bibliografía
 



 1.  Ramocki MB, Peters SU, Tavyev YJ, Zhang F, Carvalho CM, Schaaf CP, et al. Autism and other neuropsychiatric symptoms are prevalent in individuals with MeCP2 duplication syndrome. Ann Neurol 2009; 66: 771-82.

 2.  Lim Z, Downs J, Wong K, Ellaway C, Leonard H. Expanding the clinical picture of the MECP2 duplication syndrome. Clin Genet 2017; 91: 557-63.

 3.  Yi Z, Pan H, Li L, Wu H, Wang S, Ma Y, et al. Chromosome Xq28 duplication encompassing MECP2: clinical and molecular analysis of 16 new patients from 10 families in China. Eur J Med Genet 2016; 59: 347-53.

 4.  Shimada S, Okamoto N, Ito M, Arai Y, Momosaki K, Togawa M, et al. MECP2 duplication syndrome in both genders. Brain Dev 2013; 35: 411-9.