Síndrome de duplicación MECP2 familiar

El gen MECP2 es un ‘regulador’ responsable de indicar a los genes que controla cuándo deben estar inactivos. El funcionamiento inadecuado de este gen permite a otros genes expresarse o permanecer activos de forma inapropiada, alterando el patrón de regulación necesario para el correcto desarrollo del sistema nervioso central.

Distintas mutaciones en MECP2 causan una sobreproducción, un déficit o una ausencia de una proteína o unas enzimas necesarias para el neurodesarrollo, y se afectan las funciones cognitivas, sensoriales, emocionales y motoras. El desarrollo puede ser normal inicialmente, hasta el momento en el que la maduración del sistema nervioso central se ve alterada. La proteína MeCP2 (methil CpG binding protein 2), aunque es más abundante en el cerebro, se encuentra en todas las células del organismo, por lo que también podrán verse afectados otros órganos y sistemas.

Cuando hay una duplicación en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) que incluya el gen MECP2, se produce un exceso de proteína MeCP2, que originará el síndrome de duplicación MECP2, el cual afecta principalmente a los varones. Deleciones y mutaciones en MECP2 producirán el síndrome de Rett, que padecen fundamentalmente las mujeres.

El síndrome de duplicación MECP2 se ha descrito en la bibliografía como un trastorno del neurodesarrollo asociado a hipotonía, retraso psicomotor y regresión de los hitos del desarrollo, rasgos del espectro autista, escaso desa­rrollo del lenguaje, discapacidad intelectual de moderada a grave, epilepsia en un 50% de los casos, infecciones respiratorias recurrentes, espasticidad progresiva, estereotipias de las manos, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, bru­xismo y sialorrea, entre otros [1,2]. Aunque la mayoría de mujeres parecen ser portadoras asintomáticas o mostrar síntomas psiquiátricos, como ansiedad y depresión, también se han descrito fenotipos similares a los de los varones [3,4]. El 50% de los sujetos fallece antes de los 25 años, frecuentemente por infecciones respiratorias.

La mayoría de los varones con síndrome de duplicación MECP2 hereda la duplicación de su madre; sin embargo, se han encontrado casos de novo [5]. Las mujeres portadoras transmitirán la duplicación al 50% de sus hijos, quienes se verán afectados, mientras que el 50% de sus hijas portará la duplicación. En las mujeres, debido al proceso de inactivación de uno de los dos cromosomas X, el cromosoma anormal a menudo se inactiva de forma preferencial en muchas o en todas las células, lo que impide que el material genético adicional esté activo, por lo que generalmente las mujeres no desarrollarán el síndrome o presentarán síntomas neuropsiquiátricos leves [6,7].

Aunque todavía se desconoce la prevalencia real de este síndrome, se estima que constituye el 1-2% de todos los casos de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X [8]. En un reciente estudio llevado a cabo en Australia, se ha descrito una prevalencia de nacimientos de niños con síndrome de duplicación MECP2 de 0,65 por cada 100.000 nacidos vivos [9].

Se describen dos casos de síndrome de duplicación MECP2, pertenecientes a una misma familia, en seguimiento en la unidad de neuropediatría del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.

 

Caso 1. Lactante de 6 meses remitido a la consulta de neuropediatría por retraso del desarrollo psicomotor. Hijo único de padres sanos no consanguíneos. Embarazo, parto y período neonatal sin incidencias. Cribado neonatal normal. Sin antecedentes personales ni familiares de interés.

A esa edad presenta hipotonía axial y tendencia a mantener aducido e incluido el primer dedo de ambas manos. En el seguimiento clínico se observa un importante retraso del desarrollo psicomotor: sedestación estable a los 11-12 meses; con 14 meses consigue bipedestación con apoyo bimanual, utiliza poco las manos, no señala y presenta balbuceo escaso; a los 20 meses consigue una marcha autónoma inestable. En la actualidad, con 4 años, no hay lenguaje propositivo, pasa de manera ininterrumpida de una acción a otra y presenta estereotipias manuales.

Se solicitan las siguientes pruebas complementarias: ecografía transfontanelar a los 6 meses de vida, normal; tomografía axial computarizada craneal a los 9 meses (en el contexto del ingreso hospitalario en la unidad de cuidados intensivos por un cuadro de meningitis vírica), sin objetivarse hallazgos de interés; estudio neurometabólico en la sangre (hormonas tiroideas, ácido fólico, vitamina B₁₂, creatincinasa, cobre, ceruloplasmina, homocisteína y transferrina deficiente en carbohidratos), con resultado normal. A los 20 meses se descarta X frágil y se realiza array-CGH que objetiva una duplicación patógena de la banda cromosómica Xq28 que podría alterar la dosis del gen MECP2.

Tras conocer el diagnóstico, se amplía el estudio genético familiar y se encuentra que la madre, las dos tías maternas y la abuela materna del caso 1 son portadoras asintomáticas, y un primo hermano con retraso del desarrollo psicomotor también presenta dicha duplicación (caso 2). En la figura puede observarse el árbol genético familiar.

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Bibliografía
 

↵ 1.  Ramocki MB, Peters SU, Tavyev YJ, Zhang F, Carvalho CM, Schaaf CP, et al. Autism and other neuropsychiatric symptoms are prevalent in individuals with MeCP2 duplication syndrome. Ann Neurol 2009; 66: 771-82.

↵ 2.  Lim Z, Downs J, Wong K, Ellaway C, Leonard H. Expanding the clinical picture of the MECP2 duplication syndrome. Clin Genet 2017; 91: 557-63.

↵ 3.  Yi Z, Pan H, Li L, Wu H, Wang S, Ma Y, et al. Chromosome Xq28 duplication encompassing MECP2: clinical and molecular analysis of 16 new patients from 10 families in China. Eur J Med Genet 2016; 59: 347-53.

↵ 4.  Shimada S, Okamoto N, Ito M, Arai Y, Momosaki K, Togawa M, et al. MECP2 duplication syndrome in both genders. Brain Dev 2013; 35: 411-9.