Descubren Nueva alteración Genentica," Epilepsia" Gen CHD2 Encefalopatias de la Infancia Proyecto RES

Encefalopatía CHD2 como nuevo síndrome epiléptico-Dravet 

Publicado el 24 de enero 2014 por Ingo Helbig

Negativo para SCN1A.  El consorcio  EuroEPINOMICS-RES ha dado un paso importante en el descubrimiento de una nueva alteración genética que produciría encefalopatias epilépticas de la infancia.
El proyecto RES Genetics of rare epilepsy syndromes) cuenta con un selecto grupo de cientificos liderados por los Profesores Peter De Jonghe, VIB Department of Molecular Genetics, University of Antwerp, Belgium e Ingo Helbig (Vice Project Leader), Department of Neuropediatrics, University Medical Center Schleswig-Holstein, Kiel, Germany.

 La revista American Journal of Human Genetics publico el siguiente estracto:
RES ha trabajado en la identificación de genes en pacientes con Síndrome de Dravet negativas para SCN1A usando trío secuenciación del exoma . Una fracción significativa de los pacientes resultó ser positivo para SCN1A con mutaciones perdidas inicialmente usando técnicas de secuenciación convencionales. Sin embargo, también hubo un segundo gen que descubrimos en una cuota de pacientes con Síndrome de Dravet-SCN1A negativo. Este gen fue CHD2. Mientras trabajaba en los estudios funcionales en  peces cebrs, CHD2 También se descubrió como un nuevo gen de las encefalopatías epilépticas por tanto Carvill y colaboradores y el consorcio Epi4K . Estos descubrimientos paralelos ponen claramente de relieve la importancia de este gen en la epilepsia humana y sugieren que mutaciones CHD2 podrían ser más comunes de lo que las mutaciones en muchos de los otros genes candidatos descubiertos en los últimos 12 meses. Además, cuando se busca más cerca, el fenotipo de los pacientes no fue exactamente el síndrome de Dravet, pero podría representar un nuevo encefalopatía epiléptica relacionadas con fiebre.

Síndrome de Dravet. Síndrome de Dravet es un uno de los encefalopatías epilépticas más comunes, y las mutaciones o deleciones en SCN1A se puede identificar en la gran mayoría de los pacientes. Además, en un máximo de un tercio de los pacientes con síndrome de Dravet típica inicialmente negativos para SCN1A , las mutaciones pueden posteriormente ser identificados a través del panel de genes o la secuenciación del exoma, lo que sugiere que el síndrome de Dravet es un trastorno genéticamente homogénea. Sin embargo, hasta un 20 por ciento de los pacientes son negativos para las mutaciones SCN1A, particularmente si el fenotipo se expande ligeramente. Algunos pacientes Dravet femeninos tienen mutaciones en PCDH19 , a pesar de inicio de las crisis es más tarde. Para el proyecto RES , se incluyeron los pacientes con síndrome de Dravet y el Síndrome de Dravet frontera para buscar nuevos genes. Se realizó a base de trío secuenciación del exoma en 9 tríos-paciente probando con negativos SCN1A fiebre asociada a las encefalopatías epilépticas . Así es como nos topamos con dos pacientes con mutaciones en CHD2, un gen que, personalmente, me no creo en casi un año entero.

CHD2. En " Las cinco tentaciones de un CEO "autor motivacional Patrick Lencioni nos habla de las tres palabras más poderosas que un jefe de proyecto puede decir. Estas palabras son "me equivoqué". Yo había escrito fuera CHD2 como espejismo genética , un hallazgo casual debido a ruido genómico con pocas posibilidades de validación en otras cohortes. En retrospectiva, estoy agradecido por la perseverancia de todos los demás, en particular el grupo de Amberes , ya que estaba incorrecta en ambas cuentas. CHD2 es en realidad una gran mutación de genes resistentes , y hemos identificado un tercer paciente con una mutación de novo CHD2 después de la detección una cohorte de 150 pacientes con encefalopatías epilépticas relacionados con la fiebre. Del mismo modo, este gen fue encontrado por tres estudios exoma adicionales, incluyendo el estudio de panel de genes por Carvill y colaboradores y la publicación del documento de Epi4K .Además, un paciente CHD2 positivo había sido descrito por Rauch y colaboradores en un estudio sobre la discapacidad intelectual no sindrómica, un hallazgo que estaba escondido en el suplemento de su artículo de The Lancet. CHD2 significa ADN helicasa chromodomain proteína 2 de unión . Esto sugiere que el papel de este gen se encuentra en el núcleo cerca del ADN, pero no nos dice más respecto a una posible función de este gen en el contexto de la epilepsia . Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren queCHD2 es una causa recurrente de encefalopatía epiléptica . Y por supuesto, hay por lo menos cinco personas con epilepsia bien descrito identificados con una pequeña deleción que abarca CHD2.

El fenotipo CHD2. Cuando revisamos los fenotipos de los tres pacientes con mutaciones CHD2, nos quedamos sorprendidos por la relativamente tardía, que se inició entre los 14 meses y los 3 años. Los pacientes tenían una o más convulsiones febriles , los cuales luego fueron pronto seguidos por otros tipos de crisis, incluyendo predominantes convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis de ausencia .Además, todos los pacientes tuvieron convulsiones mioclónicas , pero no los típicosataques hemiclónicos alterna observan en pacientes con síndrome de Dravet típica. Los tres pacientes tenían descargas EEG generalizadas frecuentes. Nos pareció que para un típico mioclónica Astatic epilepsia , las convulsiones tónico-clónicas generalizadas eran demasiado prominentes, y para el síndrome de Dravet típica, el inicio fue demasiado tarde. Las convulsiones en los tres pacientes que fueron fiebre y minúsculas.

Danio rerio. Con el fin de evaluar más a fondo el papel de CHD2 en la epilepsia, se investigó el papel de este gen utilizando un sistema de modelo de pez cebra . Para nosotros, como un consorcio, esta fue la primera vez que nos pusimos en contacto con un grupo de trabajo en un modelo de pez cebra , y el grupo de Lovaina trabajó incansablemente para aprender todo acerca de este gen en un modelo animal de epilepsia como sea posible en un marco de tiempo muy corto . En resumen, CHD2 fue derribado usando antisentido morpholino oligonucleótidos. En los animales con la reducción de expresión CHD2, se identificaron movimientos espasmódicos, y se encontró que estos movimientos para representar convulsiones cuando algunas de las larvas se midieron electrográficamente . Estos experimentos sugieren que el fenotipo humano puede ser modelado en el pez cebra en cierta medida. Esta plataforma experimental puede eventualmente ser utilizado para otros genes candidatos , ya que permite una pantalla de medio rendimiento con una lectura fiable fenotípica. Dada la gran cantidad de hallazgos de genes que se desprenden de los estudios genéticos a gran escala, este es el modelo de sistema que hemos estado esperando .

Consiguen crear ‘cerebros’ en miniatura en tubos de ensayo

Un equipo del Instituto de Biotecnología Molecular de Viena ha desarrollado células que imitan el cerebro humano. Estos ‘cerebros en miniatura’, artificiales, no tienen vida fuera del tubo de ensayo donde han sido creados, pero constituyen una réplica exacta del cerebro humano. Los investigadores aseguran que, gracias a la observación de estos ‘cerebros en miniatura’, se podrán estudiar mejor las causas y las consecuencias de diferentes enfermedades mentales, como el autismo o la esquizofrenia. Todas ellas son patologías que no suelen diagnosticarse hasta edades relativamente avanzadas, pero su origen se halla en los primeros estadios de crecimiento del cerebro, de ahí que un cerebro nuevo represente una fuente de información muy importante. Esta proeza de conseguir crear cerebros de forma artificial ha sido posible gracias a una sofisticada técnica que recrea en un tubo de ensayo unas condiciones parecidas a las del útero. En esta especie de ‘matriz’, y mediante el desarrollo de células madre, los investigadores han conseguido hacer crecer los cerebros, que se comportan de forma idéntica a los cerebros reales y en desarrollo de los fetos. Los científicos pueden ver entonces en qué momento y por qué se inician defectos que más tarde originarán enfermedades.

[Nature 2014] Lancaster MA, Renner M, Martin CA, Wenzel D, Bicknell LS, Hurles ME, et al

Los circuitos cerebrales, más flexibles antes de los 4 años

Las influencias ambientales parecen tener el mayor impacto antes de los 4 años de edad, mientras se desarrolla el sistema de circuitos cerebrales para procesar palabras nuevas. Por ello, un reciente estudio sugiere que los trastornos que causan dificultades de aprendizaje en el lenguaje deberían abordarse más tempranamente. Los investigadores estudiaron a 108 niños con desarrollo normal entre las edades de 1 a 6 años. Mediante un escáner cerebral descubrieron que la distribución de mielina es fija a partir de los 4 años, lo que sugiere que el cerebro es más plástico a muy temprana edad. Además de facilitar que los niños sean bilingües, los resultados también sugieren que existe un momento crítico durante el desarrollo cuando la influencia ambiental en las capacidades cognitivas puede ser mayor. Debido a que el trabajo parece indicar que los circuitos del cerebro asociados al lenguaje son más flexibles antes de los 4 años, una intervención temprana para los niños con retrasos en el lenguaje debería iniciarse antes de esa edad. Esto puede ser crítico para muchos trastornos de desarrollo, como el autismo, debido a que los problemas del lenguaje son una característica temprana común.

[J Neurosci 2014] O’Muircheartaigh J, Dean DC 3rd, Dirks H, Waskiewicz N, Lehman K, Jerskey BA, et al.

Dificultades en el diagnóstico diferencial del síndrome de West

Una reciente revisión ha descrito las características clínicas y electroencefalográficas de los espasmos epilépticos, en especial de aquellos que ocurren durante los dos primeros años de vida. En este sentido, el síndrome de West constituye la asociación de espasmos infantiles con un patrón de hipsarritmia en el electroencefagrama.

Si bien el déficit intelectual aparece en casi todos los casos cuyos espasmos infantiles no se controlan con la medicación, se trata de un aspecto evolutivo de la condición y no de una manifestación obligatoriamente presente para definir el síndrome. El análisis de los electroencefalogramas interictales e ictales, junto con las características clínicas de los espasmos y el examen neurológico de los pacientes permite una orientación respecto a las etiologías.

El autor pone énfasis en los diagnósticos diferenciales del síndrome de West con otros síndromes epilépticos que se manifiestan en los dos primeros años de vida, y muy especialmente con una serie de fenómenos motores anormales no epilépticos en lactantes. El estudio concluye que resulta primordial evitar que lactantes neurológicamente sanos reciban medicaciones antiepilépticas e incluso hormona adrenocorticotropa o corticoides por error en el diagnóstico.

[Rev Neurol 2013]
Fejerman N

El solapamiento genético entre TDAH y autismo abre las puertas a un nuevo modelo conceptual

El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) y los trastornos del espectro autista (TEA), de acuerdo con el DSM-5, son entidades distintas cuyo diagnóstico conjunto en un mismo individuo estaba vedado en versiones anteriores del DSM. No obstante, durante las dos últimas décadas se ha mantenido un debate sobre los límites entre uno y otro trastorno, a pesar de que no cabe ninguna objeción de que TDAH y TEA son fenotipos clínicos y cognitivos distintos, por una razón tan obvia como es el hecho de que se han definido de manera claramente distinta. Incidiendo en que no se puede dar por resuelta la discusión sobre convergencia entre TDAH y TEA, un reciente estudio ha planteado revisar, a partir de las aportaciones de la genética, cuál es la ubicación nosológica de ambos trastornos. Los datos recogidos coinciden en un solapamiento genético entre TDAH y TEA, mediatizado por mecanismos moleculares comunes que inciden a la vez en uno y otro trastorno. Las conclusiones que se desprenden de la recopilación de los datos disponibles orientan hacia un nuevo modelo conceptual no sólo para el TDAH y el TEA, sino para los trastornos mentales complejos en general. El DSM-5, a remolque de los avances genéticos, ha introducido escalas cuantitativas sin abandonar el modelo categórico. Asimismo, ha suprimido el criterio excluyente del diagnóstico de TDAH cuando también se cumplen criterios diagnósticos para los TEA. Las nuevas líneas de investigación transformarán el modo de entender y, casi con toda certeza, abrirán nuevas perspectivas en el tratamiento de los trastornos mentales.

[Rev Neurol 2013] Artigas-Pallarés J

Una proteína promovida con el ejercicio físico mejora la salud cerebral

Una proteína cuya producción se incrementa mediante el ejercicio físico ha sido aislada y se ha administrado a ratones que no hacían ejercicio físico, y el resultado ha sido la activación de genes que promueven la salud cerebral y estimulan el crecimiento de nuevas sinapsis, necesarias para el aprendizaje y la memoria. Si la proteína puede obtenerse de forma estable e incluirse en un medicamento que resulte seguro y práctico de administrar a pacientes humanos, ello podría permitir la aplicación de mejores terapias contra la degeneración cognitiva en las personas ancianas y frenar los daños causados por enfermedades neurodegenerativas. En una investigación anterior se comprobó que la proteína, denominada FNDC5, es producida al trabajar los músculos, como sucede al correr, nadar o pedalear, y se libera en el torrente sanguíneo en forma de una variante llamada irisina. El incremento de FNDC5 estimula a su vez la expresión de una proteína, el factor neurotrófico derivado del cerebro, que es esencial para la creación de nuevas sinapsis en el hipocampo, una región cerebral esencial para la memoria y el aprendizaje, y más específicamente en el giro dentado.

[Cell Metab 2014] Wrann CD, White JP, Salogiannnis J, Laznik-Bogoslavski D, Wu J, Ma D, et al.

Estudian cómo restaurar los déficits de memoria y comportamiento en el síndrome X frágil

Una reciente investigación ha demostrado que la anulación de un gen importante para la traducción del ARN mensajero en las neuronas restaura los déficits de memoria y reduce los síntomas de comportamiento en un modelo de ratón del síndrome X frágil (SXF). Los resultados sugieren que la causa principal de esta enfermedad puede ser un desequilibrio de traslación que origina una producción elevada de proteínas en el cerebro. La restauración de este equilibrio puede ser necesaria para la función neurológica normal. El SXF es una condición genética que resulta de una expansión repetitiva de CGG en la secuencia de ADN del gen FMR1. Aunque los científicos han identificado la mutación genética que causa el SXF, a nivel molecular todavía no saben mucho acerca de cómo funciona la enfermedad. Ya en 1998 se comprobó en roedores que anulando la proteína CPEB podían restaurarse los niveles de síntesis de proteínas a la normalidad y corregirse las características de la enfermedad de los ratones con SXF. Las personas con SXF producen demasiada proteína, por lo que se piensa que un enfoque similar podría ser beneficioso para los pacientes con esta enfermedad.

[Nat Med 2013] Udagawa T, Farny NG, Jakovcevski M, Kaphzan H, Alarcón JM, Anilkumar S, et al.