Descubren mecanismo clave en la formación del cerebro

Así lo confirmó un grupo de científicos que explicó que tener conocimiento de dicho sistema permitiría comprender numerosas enfermedades como el autismo, epilepsia y la esquizofrenia.

Un equipo de científicos logró desvelar uno de los mecanismos de formación del cerebro. El hallazg

o permitiría comprender numerosas enfermedades, entre ellas la esquizofrenia y el autismo.

Cuando el cerebro humano se desarrolla, las células nerviosas recién formadas se trasladan a diferentes regiones. Luego se conectan entre sí para formar los complejos circuitos y redes que son responsables de múltiples funciones. Si en ese proceso de migración algo falla, las consecuencias suelen ser devastadoras.

Un equipo de científicos del Instituto Scripps descubrió que una molécula llamada reelina es un factor clave para ese traslado hacia el neocórtex, la parte del cerebro responsable de funciones como el movimiento y el lenguaje. La investigación, encabezada por Ulrich Mueller, es publicada en la edición de hoy de la revista Neuron.

“Estos resultados son importantes para comprender los mecanismos por los que mutaciones en el gen de la reelina provocan defectos neurológicos en humanos”, resumió a El País Isabel Martínez Garay, una de las autoras principales de la investigación, de la que también participó como autor principal Franco Santos.

VACILANTES. La génesis de ese descubrimiento se remonta a más de 50 años. Fue en ese momento que investigadores descubrieron una cepa de ratones que presentaban problemas de movilidad. Décadas después se probó que esos ratones -llamados “reeling gait”, es decir “andar vacilante”- estaban afectados por una mutación genética. La molécula se denominó reelina.

También se logró demostrar que el defecto se heredaba, lo que sugirió a los investigadores que la organización cerebral está estrictamente regulada a nivel genético.

Estudios posteriores demostraron que mutaciones en el gen humano de la reelina también provocan efectos graves en el desarrollo y la función del sistema nervioso. Ese gen se encuentra mutado en niños que tienen el cerebro liso, sin sus característicos pliegues (lisencefalia), o muy pequeño (microcefalia).

“Sin embargo, la forma concreta en que este gen afecta al cerebro seguía sin estar clara. Nuestro estudio por fin clarifica la función de la reelina”, explica Martínez Garay.

INNOVADOR. Desde la identificación de la reelina, en 1995, científicos descubrieron que la proteína correspondiente es liberada por ciertas células nerviosas y se une a los receptores de otras células nerviosas. Ese enlace desencadena una cascada de reacciones químicas.

“Sabíamos que la reelina se une a los receptores e inicia diferentes vías de señalización, pero una cuestión que queríamos responder es: ¿Esas vías regulan la migración? Y si lo hacen, ¿cómo?”, dice Mueller. En los últimos cinco años ese tema ocupó a este grupo de científicos.

“Nosotros hemos estudiado la función de la reelina en el desarrollo de una estructura cerebral en concreto: el córtex cerebral, donde residen las funciones cerebrales superiores”, señala Martínez Garay. Y agrega: “El córtex es donde se integra la información para crear una representación interna del mundo exterior y es también la estructura cerebral que más se ha desarrollado en humanos y que nos hace ser quienes somos”.

Para desarrollar su estudio, el grupo combinó varias tecnologías aparecidas en los últimos años. En concreto, marcaron con fluorescencia las células nerviosas del cerebro de embriones de ratón. Luego, con microscopios especiales pudieron observar có-mo esas células se movían en tiempo real en el neocórtex del cerebro.

Con este método compararon el movimiento de las células nerviosas en ratones normales -con la vía de señalización de la reelina intacta- con otros mutantes, en los que la ruta para la reelina había sido bloqueada.

“Nuestro estudio demuestra que la reelina afecta a una forma específica de migración neuronal durante el desarrollo del córtex cerebral, denominada translocación somática. En ausencia de reelina, este tipo de migración no sucede de forma correcta, lo que afecta al desarrollo del córtex y a cómo las neuronas se conectan entre sí. Nuestros resultados también vinculan la reelina con varios otros genes considerados importantes para el desarrollo cerebral”, resume la científica.

Los resultados que obtuvieron, estiman los investigadores, son importantes para comprender los mecanismos por los que mutaciones en el gen de la reelina provocan defectos neurológicos en humanos. “En los últimos años se ha empezado a considerar que desórdenes como el autismo y la esquizofrenia pueden presentar un componente de desarrollo. Cuanto más sepamos acerca de cómo se desarrolla el córtex cerebral, más fácil resultará identificar genes candidatos que puedan estar implicados en esas enfermedades”, señala Martínez Garay.

En el futuro, Mueller cree que los estudios deberán focalizarse en identificar “nuevos jugadores”. Y a medida que se descubran nuevas moléculas planea colaborar con genetistas para buscar mutaciones en los genes correspondientes a las personas. “Podríamos encontrar otros genes involucrados en la esquizofrenia y el autismo”, estimó.

“Nuestro estudio clarifica la forma en que este gen afecta al cerebro”.

Aspectos clave

Proceso

Durante el desarrollo del cerebro, las células madre generan neuronas que posteriormente migran a diferentes regiones, donde formarán conexiones con otras neuronas para generar estructuras.

Molécula

La reelina es una de las moléculas más conocidas de entre las que regulan ese proceso.

Hallazgo

Hasta ahora no estaba claro de qué forma ese gen afectaba al cerebro. Este equipo de científicos demostró que la reelina afecta a una forma específica de migración neuronal durante el desarrollo del córtex cerebral.

descubren una conexión genética entre la epilepsia y el autismo

Investigadores del centro de investigación del Centro Hospitalario de la Universidad de Montreal, han conseguido identificar por primera vez un gen que predispone al mismo tiempo al autismo y la epilepsia.

El equipo dirigido por el neurólogo Patrick Cossete, ha localizado una mutación severa del gen de la Sinapsina(SYN1) en todos los miembros de una familia de origen franco-canadiense. Este estudio, comporta igualmente el análisis de dos cohortes de individuos de Québec. Esto a permitido identificar otras mutaciones en el gen SYN1.

“Los resultados muestran, por primera vez, el papel del gen SYN1 en el autismo, además de la epilepsia, y refuerza la hipótesis de que la causa de ambas enfermedades se debe a esta mutación que desrregula la función sináptica”, señala Cossette, que también es profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Montreal. “Hasta ahora, ningún otro estudio genético humano había hecho tal demostración.”

Las diferentes formas de autismo tienen normalmente un origen genético y cerca de un tercio padecen epilepsia. La razón de esta comorbilidad sigue siendo es desconocida. El gen de la sinapsina juega un importante papel en la formación de la cobertura de los neurotransmisores, también llamados vesículas sinápticas. Los neurotransmisores aseguran una buena comunicación entre las neuronas. Las mutaciones en otro genes implicados en la formación de la sinapsis habían sido encontrados ya en el autismo, pero el mecanismo no había sido probado hasta ahora en la epilepsia en humanos.

Este estudio ha sido publicado en la versión en línea de la revista Human Molecular Genetics y proporciona la llave de un punto de conexión entre el autismo y la epilepsia. Estos resultados permitirán comprender mejor la fisiopatología del autismo y la epilepsia, y tendrán un fuerte impacto en el diseño de nuevas estrategias para su tratamiento

Investigan nuevos métodos experimentales para el estudio de la epilepsia

El Instituto de Neurociencias de Castilla y León (Incyl) quiere avanzar en la caracterización del hámster GASH:Sal y validarlo como modelo experimental de la epilepsia. Con ellose pondría a disposición de la comunidad científica una herramienta que serviría para probar pautas de nuevos tratamientos farmacológicos y ensayos de terapia génica.

En la actualidad, a pesar de que la epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes en el ser humano, aún se desconocen los factores que transforman una parte del cerebro en epiléptico. Así, el estudio en animales que presentan esta enfermedad resulta muy útil a la hora de conocer la fisiopatología de la misma.

Por eso, el Incyl trabaja con el hámster GASH:Sal. Este tipo de roedores, descendientes de una línea originaria de Valladolid, presentan una epilepsia audiógena de origen genético. "Este modelo es más natural', en el sentido que no hemos introducido artificialmente ningún gen", afirma Dolores López, responsable de esta investigación.

"La epilepsia audiógena es un tipo de enfermedad que cursa con crisis convulsivas provocadas por un sonido intenso y, aunque es poco frecuente en la especie humana, su estudio facilita la comprensión de los mecanismos comunes a los distintos tipos de epilepsia", explica la investigadora . Desarrollados en el bioterio de la Universidad de Salamanca, "un ruido intenso en ellos provoca crisis convulsivas similares a las de tipoGran Mal, que se caracterizan por convulsiones generalizadas y que aparecen en los humanos".

Componente genético

De entre todos los modelos experimentales, los de carácter genético constituyen un grupo muy útil, ya que un número muy importante de epilepsias infantiles muestran un claro componente genético y muchos de los síndromes clínicos sin una etiología clara posiblemente se encuadren dentro de un elemento claramente hereditario.

Durante los últimos años, los investigadores de Salamanca han trabajado con estos hámsteres caracterizando las crisis que padecen a nivel clínico, genético, anatomopatológico, bioquímico y farmacológico, lo que permitiría “validar este modelo a nivel internacional, como un modelo experimental de estudio de la epilepsia”, cuenta la ingestigadora.

En el último año, "hemos probado la respuesta de nuestro modelo a diversos fármacos antiepilépticos, tanto de forma aguda como crónica", apunta López, que en la actualidad se ha centrado en la búsqueda de los genes que pueden contribuir potencialmente al fenotipo de estos animales.

Uno de los mayores problemas con el que se han encontrado para identificar las diferencias génicas entre el GASH:Sal y los hámsteres controles se deriva de que no está descrito el genoma de este animal, por lo que se emplean abordajes indirectos. "Para ayudarnos en la tarea hemos establecido convenios de colaboración con investigadores de otras instituciones, como el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla y el Centro de Investigación del Cáncer", comenta.

Colaboración con Brasil

Además, para avanzar en este campo de investigación existe un convenio de cooperación entre la Universidad de São Paulo (USP) y la Universidad de Salamanca, a la que pertenece el Incyl. "De manera conjunta realizamos un análisis genómico funcional de más de 22.000 genes, intentando conocer la expresión proteica de genes relacionados con el comienzo de las crisis en dos especies que presentan epilepsia audiógena", la de Salamanca y otra con la que trabajan los científicos brasileños.

El objetivo es comprobar si se producen las mismas alteraciones en los dos modelos. El paso siguiente será comprobar la presencia de proteínas codificadas por estos genes y así determinar la importancia de ellos en los procesos desencadenantes de epilepsia en el ser humano.

La colaboración con el grupo de la USP, liderado por el profesor Norberto García Cairasco, "es sumamente valiosa para nosotros, ya que nos han ayudado a montar un sistema para analizar las crisis por video EGG –un software compatible con todos los formatos-, clonado al que tienen ellos", valora la investigadora.

En julio ambos grupos se reunirán en Brasil para intercambiar ideas, material y recursos. Después, dos investigadores brasileños serán los que visiten el Incyl para conocer y aprender las metodologías usadas en Salamanca y poder aplicarlas en su estudio.

Localización: Castilla y León

Fuente: DiCYT

La ausencia de un gen ralentiza el envejecimiento del cerebro

El envejecimiento del cerebro se ralentiza ante la ausencia del ADN polimerasa μ, conocido como gen Polμ, según revela una investigación en la que ha participado el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, el Centro Nacional de Biotecnología,  el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares y la Universidad Pablo de Olavide, todos ellos en España.

Un equipo de investigadores españoles ha realizado un estudio, que publica la revista PLoS ONE, que asegura que la capacidad de aprender y recordar a edades avanzadas en ratones está relacionada con la actividad del Polμ y la reparación celular.

Los resultados indican que los ratones carentes del gen Polμ presentan un aumento de su vida media y mejores condiciones fisiológicas y metabólicas que los ratones control. Además, los ratones deficientes en Polμ presentan una mayor capacidad de aprendizaje asociativo a edades avanzadas, así como una mayor potenciación de los circuitos neuronales corticales, un mecanismo al que se le atribuye ser el sustrato nervioso de la capacidad de aprender y recordar.

Los ratones deficientes en Polμ presentan una mayor capacidad de aprendizaje asociativo a edades avanzadas, así como una mayor potenciación de los circuitos neuronales corticales. (Imagen: CSIC)

Dicho gen está relacionado con uno de los mecanismos moleculares implicados en reparar roturas en el material genético. Los estudios electrofisiológicos apoyados en análisis bioquímicos y moleculares llevados a cabo durante el estudio indican que los animales deficientes en este gen presentan un nivel significativamente reducido de dicha actividad reparadora (la cual es propensa a la introducción de errores) y de  daños de tipo oxidativo del ADN. Además, su actividad mitocondrial es más eficiente.

El investigador del Instituto de Neurociencias (centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández) Alfonso Fairén, que ha participado en la investigación, explica: “El envejecimiento del organismo está determinado por cambios fisiológicos deletéreos, universales, progresivos y fundamentalmente irreversibles, que están asociados a un daño acumulativo en todo tipo de moléculas, células, tejidos y órganos”. Este aumento paulatino en nivel de daño incrementa la probabilidad de desarrollar patologías.

Según el investigador del CSIC, “aunque no existe un mecanismo exacto que explique el fenómeno en su conjunto, una consecuencia definitiva del proceso de envejecimiento es el deterioro de las funciones cognitivas”. (Fuente: CSIC / SINC)

El estigma del cromosoma 12

Una variante genética localizada en el cromosoma 12 está relacionada con la esclerosis múltiple, según revela una investigación lidera por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en España. La región del cromosoma 12, donde se localiza dicha variante, había sido relacionada previamente con la enfermedad celíaca, la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide y otras afecciones inflamatorias y autoinmunes. Los resultados han sido publicados en Journal of Medical Genetics.

El equipo ha descubierto que esta variante genética regula la expresión del gen CYP27B1 (encargado de generar vitamina D activa) en enfermos de esclerosis múltiple. Las conclusiones han sido alcanzadas gracias a la participación en el estudio de 2.876 pacientes afectados por esta dolencia y de otros 2.910 voluntarios control en España.


El gen CYP27B1 codifica a la enzima responsable de transformar la 25-hidroxi-vitamina D en 1,25-dihidroxi-vitamina D. El investigador del Instituto de Parasitología y Biomedicina “López-Neyra” del CSIC Antonio Alcina, que ha colaborado en la dirección del estudio, opina: “Cada vez hay más evidencias de que la insuficiencia y el exceso de vitamina D activa tienen un papel fundamental en la etiología de todo tipo de enfermedades, principalmente en las relacionadas con el sistema inmunológico”, y añade: “es posible que el factor común de todas estas dolencias sea, precisamente, el gen CYP27B1, aunque existen numerosos factores genéticos y ambientales relacionados con la vitamina D que pueden influir”.

Según el investigador del CSIC, “una vez conocida la variante genética así como su localización y sus efectos sobre la expresión del gen CYP27B1, puede emprenderse la búsqueda de moléculas que afecten positiva o negativamente a su actividad reguladora, lo que cambiaría la expresión del gen asociado a la enfermedad en cuestión de la forma más conveniente”. Este avance supondría que el gen se exprese más en los casos en los que su deficiencia sea la causa patogénica o que se exprese menos si es la sobreexpresión la responsable de la dolencia.

La investigación ha contado con la participación de otros 18 hospitales y centros de investigación españoles. (Fuente: CSIC/DICYT)

Regulación de genes neuronales exclusivamente humana, clave genética del intelecto humano

Un nuevo estudio, realizado en laboratorios de Rusia, Estados Unidos y Suiza, ha identificado a cientos de pequeñas regiones del genoma cuya regulación parece ser exclusiva de las neuronas humanas. Estas diferencias en la regulación nos distinguen de otros primates, y, dado que las neuronas son el centro de nuestras capacidades cognitivas únicas, estas características podrían ser la clave de nuestra capacidad intelectual superior (y también de nuestra vulnerabilidad potencial a una amplia gama de enfermedades muy típicas de los humanos, que van desde el autismo hasta el Mal de Alzheimer).

Determinar qué rasgos distinguen en el genoma a las neuronas humanas de las no humanas fue hasta hace poco una tarea difícil; los genomas de los primates están compuestos por miles de millones de pares de bases (las piezas básicas del ADN), y solamente las comparaciones hechas entre el genoma humano y el del chimpancé ya revelaron cerca de 40 millones de diferencias. Se cree que la mayoría de éstas reflejan meramente una deriva genética aleatoria producida durante el transcurso de la evolución, por lo que el reto fue identificar el pequeño conjunto de cambios que tienen consecuencias funcionalmente importantes, ya que estos pueden ayudar a explicar la base genómica de la aparición de funciones neuronales específicas de los humanos.

Los resultados de los análisis realizados por el equipo del Dr. Schahram Akbarian, de la Universidad de Massachusetts en Estados Unidos, han permitido identificar cientos de regiones del genoma que mostraron una estructura de cromatina marcadamente distinta en neuronas de niños y adultos humanos, en comparación con las de chimpancés y monos macacos.

Representación de ADN. (Imagen: NASA's Earth Observatory - David Herring)

La línea de investigación abierta con este estudio está ahora aportando nuevos y reveladores datos sobre la evolución del cerebro humano. Aunque algunas de las regiones no han cambiado durante la evolución de los primates, otras han cambiado recientemente y tienen una secuencia de ADN que es exclusiva de los humanos y de nuestros parientes evolutivos más cercanos extintos, los neandertales y los denisovanos.

Este estudio subraya la importancia que tiene la epigenética en nuestra biología y evolución. Tal como señala el Dr. Akbarian, gran parte de la biología y humana y de las enfermedades humanas no se puede deducir sin más trabajo analítico que el de secuenciar el genoma.

El término "epigenético" describe a un proceso por el cual los organismos regulan la expresión de sus genes en respuesta a factores ambientales, pero sin cambiar la secuencia de su ADN. La cromatina (la estructura que porta el ADN) puede ser modificada de modo epigenético añadiendo o eliminando "etiquetas" químicas en histonas o en el propio ADN.

Mapear el epigenoma de neuronas y otras células nos ayudará a conocer mejor el funcionamiento de nuestro cerebro y el origen de nuestra especie.

Avances en el tratamiento y cura de la epilepsia

Recientes estudios de esta universitaria han revelado que la vinpocetina (fármaco utilizado para tratar disfunciones cerebro-vasculares leves y sin contraindicaciones) controla mejor (a dosis mucho menores que las requeridas por un tratamiento con cualquier antiepiléptico disponible) las convulsiones de quienes padecen epilepsia, y no causa efectos secundarios adversos.

 

Sitges, experta en fisiología de terminales nerviosas cerebrales aisladas, caracterizó –en colaboración con Vladimir Nekrassov, delInstituto Nacional de Rehabilitación– el mecanismo de acción de la vinpocetina en modelos in vivo e in vitro.

De esta manera, se estaría a un paso de tratar y curar ese padecimiento, que hasta ahora sólo puede ser controlado. “En efecto, los mal llamados fármacos antiepilépticos realmente no curan, sólo controlan las convulsiones en 70 por ciento de los casos; el resto de los pacientes es refractario a ellos”, aclaró la universitaria.

Además, las dosis altísimas de antiepilépticos que se administran de por vida ocasionanefectos secundarios adversos, comoalteraciones en la cognición, a veces en la memoria, sordera en algunos casos y daño hepático, entre otros.

Sitges se dedicó a indagar, a diferentes niveles de complejidad, los efectos simples y combinados de la vinpocetina y de varios antiepilépticos clásicos. Fue así como comprobó que el primero es 100 veces más potente, efectivo, y mejora la audición (no sólo en pacientes epilépticos, sino en general) y la memoria.

Debido a que su mecanismo de acción (actúa sobre los canales de sodio sensibles al voltaje) es similar al de muchos antiepilépticos, llevó a cabo estudios comparativos del fármaco; tanto en terminales nerviosas cerebrales aisladas in vitro, como en modelos experimentales de daño neuronal y epilepsia in vivo.

En estudios in vitro de terminales nerviosas cerebrales aisladas, descubrió que controla mejor las convulsiones que los antiepilépticos, porque su efecto en la disminución de la permeabilidad de los canales de sodio es mucho más potente y efectivo.

Asimismo, encontró que la inhibición que produce la vinpocetina y la carbamazepina (un antiepiléptico clásico) sobre los canales presinápticos de sodio es aditiva.Esto sugiere que, administrada con otros antiepilépticos clásicos en politerapia, tendría el mismo efecto a dosis menores, con la ventaja de que entonces disminuirían los efectos secundarios adversos de la carbamazepina.

Por lo que se refiere a los estudios in vivo (en cobayos), la universitaria descubrió que el tratamiento crónico con vinpocetina mejora la percepción auditiva, mientras que la carbamazepina y otros antiepilépticos, como la fenitoína y el valproato, incrementan el umbral auditivo, lo que indica pérdida de esta percepción.

Asimismo, demostró que a la pérdida del oído que acompaña a las convulsiones, se suma la generada por los antiepilépticos clásicos, y reportó que, a diferencia de éstos, la vinpocetina previene el aumento del umbral auditivo producido por las convulsiones.

En otro estudio in vivo, Sitges y Nekrassov expusieron que el tratamiento crónico con el medicamento referido previene las convulsiones, incluso un mes después de terminado aquél, mientras que la carbamazepina (a una dosis 10 veces mayor) no es capaz de prevenirlas. “Estos hallazgos, publicados en 2008 en la revista Clinical Neurophysiology, sugieren que la vinpocetina puede curar la enfermedad”, dijo la investigadora.

Actualmente, se realizan otros dos estudios con el apoyo de la compañía Psicofarma SA de CV. Uno, en colaboración con Nekrassov, determina el potencial en el control de la pérdida del oído en pacientes sordos.El otro, junto con Saúl Garza, del Hospital Infantil de México Federico Gómez, determina la capacidad en el control de las convulsiones en niños epilépticos que no responden a los fármacos convencionales.

Hasta la fecha, los resultados han sido excelentes. Con dosis muy bajas se controlan en pacientes refractarios a antiepilépticos clásicos, tales como la carbamazepina y el ácido valproico. Así pues, debido algran potencial anticonvulsivo y neuroprotector de la vinpocetina, se tramitó una patente internacional para usarla como antiepiléptico.“Desde hace mucho tiempo se recurría a ese fármaco para tratar disfunciones cerebro-vasculares leves y sin contraindicaciones. Hay muchos que se usan para una cosa y luego, si se ahonda en su mecanismo de acción, se encuentra que pueden tener otras aplicaciones médicas, como en este caso”, indicó Sitges.

Ya se otorgaron las patentes para la vinpocetina en Rusia, China, Nueva Zelanda, Hong Kong y México. Se espera próximamente la respuesta de Estados Unidos y de la Comunidad Europea.“Se comercializará una vez que se hayan hecho todos los estudios en pacientes y se obtengan todos los permisos, que gestiona Psicofarma SA de CV”, finalizó.

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Fuente: Con información de La Universidad Nacional Autónoma de México

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