La ausencia de un gen ralentiza el envejecimiento del cerebro

El envejecimiento del cerebro se ralentiza ante la ausencia del ADN polimerasa μ, conocido como gen Polμ, según revela una investigación en la que ha participado el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, el Centro Nacional de Biotecnología,  el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares y la Universidad Pablo de Olavide, todos ellos en España.

Un equipo de investigadores españoles ha realizado un estudio, que publica la revista PLoS ONE, que asegura que la capacidad de aprender y recordar a edades avanzadas en ratones está relacionada con la actividad del Polμ y la reparación celular.

Los resultados indican que los ratones carentes del gen Polμ presentan un aumento de su vida media y mejores condiciones fisiológicas y metabólicas que los ratones control. Además, los ratones deficientes en Polμ presentan una mayor capacidad de aprendizaje asociativo a edades avanzadas, así como una mayor potenciación de los circuitos neuronales corticales, un mecanismo al que se le atribuye ser el sustrato nervioso de la capacidad de aprender y recordar.

Los ratones deficientes en Polμ presentan una mayor capacidad de aprendizaje asociativo a edades avanzadas, así como una mayor potenciación de los circuitos neuronales corticales. (Imagen: CSIC)

Dicho gen está relacionado con uno de los mecanismos moleculares implicados en reparar roturas en el material genético. Los estudios electrofisiológicos apoyados en análisis bioquímicos y moleculares llevados a cabo durante el estudio indican que los animales deficientes en este gen presentan un nivel significativamente reducido de dicha actividad reparadora (la cual es propensa a la introducción de errores) y de  daños de tipo oxidativo del ADN. Además, su actividad mitocondrial es más eficiente.

El investigador del Instituto de Neurociencias (centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández) Alfonso Fairén, que ha participado en la investigación, explica: “El envejecimiento del organismo está determinado por cambios fisiológicos deletéreos, universales, progresivos y fundamentalmente irreversibles, que están asociados a un daño acumulativo en todo tipo de moléculas, células, tejidos y órganos”. Este aumento paulatino en nivel de daño incrementa la probabilidad de desarrollar patologías.

Según el investigador del CSIC, “aunque no existe un mecanismo exacto que explique el fenómeno en su conjunto, una consecuencia definitiva del proceso de envejecimiento es el deterioro de las funciones cognitivas”. (Fuente: CSIC / SINC)

El estigma del cromosoma 12

Una variante genética localizada en el cromosoma 12 está relacionada con la esclerosis múltiple, según revela una investigación lidera por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en España. La región del cromosoma 12, donde se localiza dicha variante, había sido relacionada previamente con la enfermedad celíaca, la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide y otras afecciones inflamatorias y autoinmunes. Los resultados han sido publicados en Journal of Medical Genetics.

El equipo ha descubierto que esta variante genética regula la expresión del gen CYP27B1 (encargado de generar vitamina D activa) en enfermos de esclerosis múltiple. Las conclusiones han sido alcanzadas gracias a la participación en el estudio de 2.876 pacientes afectados por esta dolencia y de otros 2.910 voluntarios control en España.


El gen CYP27B1 codifica a la enzima responsable de transformar la 25-hidroxi-vitamina D en 1,25-dihidroxi-vitamina D. El investigador del Instituto de Parasitología y Biomedicina “López-Neyra” del CSIC Antonio Alcina, que ha colaborado en la dirección del estudio, opina: “Cada vez hay más evidencias de que la insuficiencia y el exceso de vitamina D activa tienen un papel fundamental en la etiología de todo tipo de enfermedades, principalmente en las relacionadas con el sistema inmunológico”, y añade: “es posible que el factor común de todas estas dolencias sea, precisamente, el gen CYP27B1, aunque existen numerosos factores genéticos y ambientales relacionados con la vitamina D que pueden influir”.

Según el investigador del CSIC, “una vez conocida la variante genética así como su localización y sus efectos sobre la expresión del gen CYP27B1, puede emprenderse la búsqueda de moléculas que afecten positiva o negativamente a su actividad reguladora, lo que cambiaría la expresión del gen asociado a la enfermedad en cuestión de la forma más conveniente”. Este avance supondría que el gen se exprese más en los casos en los que su deficiencia sea la causa patogénica o que se exprese menos si es la sobreexpresión la responsable de la dolencia.

La investigación ha contado con la participación de otros 18 hospitales y centros de investigación españoles. (Fuente: CSIC/DICYT)

Regulación de genes neuronales exclusivamente humana, clave genética del intelecto humano

Un nuevo estudio, realizado en laboratorios de Rusia, Estados Unidos y Suiza, ha identificado a cientos de pequeñas regiones del genoma cuya regulación parece ser exclusiva de las neuronas humanas. Estas diferencias en la regulación nos distinguen de otros primates, y, dado que las neuronas son el centro de nuestras capacidades cognitivas únicas, estas características podrían ser la clave de nuestra capacidad intelectual superior (y también de nuestra vulnerabilidad potencial a una amplia gama de enfermedades muy típicas de los humanos, que van desde el autismo hasta el Mal de Alzheimer).

Determinar qué rasgos distinguen en el genoma a las neuronas humanas de las no humanas fue hasta hace poco una tarea difícil; los genomas de los primates están compuestos por miles de millones de pares de bases (las piezas básicas del ADN), y solamente las comparaciones hechas entre el genoma humano y el del chimpancé ya revelaron cerca de 40 millones de diferencias. Se cree que la mayoría de éstas reflejan meramente una deriva genética aleatoria producida durante el transcurso de la evolución, por lo que el reto fue identificar el pequeño conjunto de cambios que tienen consecuencias funcionalmente importantes, ya que estos pueden ayudar a explicar la base genómica de la aparición de funciones neuronales específicas de los humanos.

Los resultados de los análisis realizados por el equipo del Dr. Schahram Akbarian, de la Universidad de Massachusetts en Estados Unidos, han permitido identificar cientos de regiones del genoma que mostraron una estructura de cromatina marcadamente distinta en neuronas de niños y adultos humanos, en comparación con las de chimpancés y monos macacos.

Representación de ADN. (Imagen: NASA's Earth Observatory - David Herring)

La línea de investigación abierta con este estudio está ahora aportando nuevos y reveladores datos sobre la evolución del cerebro humano. Aunque algunas de las regiones no han cambiado durante la evolución de los primates, otras han cambiado recientemente y tienen una secuencia de ADN que es exclusiva de los humanos y de nuestros parientes evolutivos más cercanos extintos, los neandertales y los denisovanos.

Este estudio subraya la importancia que tiene la epigenética en nuestra biología y evolución. Tal como señala el Dr. Akbarian, gran parte de la biología y humana y de las enfermedades humanas no se puede deducir sin más trabajo analítico que el de secuenciar el genoma.

El término "epigenético" describe a un proceso por el cual los organismos regulan la expresión de sus genes en respuesta a factores ambientales, pero sin cambiar la secuencia de su ADN. La cromatina (la estructura que porta el ADN) puede ser modificada de modo epigenético añadiendo o eliminando "etiquetas" químicas en histonas o en el propio ADN.

Mapear el epigenoma de neuronas y otras células nos ayudará a conocer mejor el funcionamiento de nuestro cerebro y el origen de nuestra especie.

Avances en el tratamiento y cura de la epilepsia

Recientes estudios de esta universitaria han revelado que la vinpocetina (fármaco utilizado para tratar disfunciones cerebro-vasculares leves y sin contraindicaciones) controla mejor (a dosis mucho menores que las requeridas por un tratamiento con cualquier antiepiléptico disponible) las convulsiones de quienes padecen epilepsia, y no causa efectos secundarios adversos.

 

Sitges, experta en fisiología de terminales nerviosas cerebrales aisladas, caracterizó –en colaboración con Vladimir Nekrassov, delInstituto Nacional de Rehabilitación– el mecanismo de acción de la vinpocetina en modelos in vivo e in vitro.

De esta manera, se estaría a un paso de tratar y curar ese padecimiento, que hasta ahora sólo puede ser controlado. “En efecto, los mal llamados fármacos antiepilépticos realmente no curan, sólo controlan las convulsiones en 70 por ciento de los casos; el resto de los pacientes es refractario a ellos”, aclaró la universitaria.

Además, las dosis altísimas de antiepilépticos que se administran de por vida ocasionanefectos secundarios adversos, comoalteraciones en la cognición, a veces en la memoria, sordera en algunos casos y daño hepático, entre otros.

Sitges se dedicó a indagar, a diferentes niveles de complejidad, los efectos simples y combinados de la vinpocetina y de varios antiepilépticos clásicos. Fue así como comprobó que el primero es 100 veces más potente, efectivo, y mejora la audición (no sólo en pacientes epilépticos, sino en general) y la memoria.

Debido a que su mecanismo de acción (actúa sobre los canales de sodio sensibles al voltaje) es similar al de muchos antiepilépticos, llevó a cabo estudios comparativos del fármaco; tanto en terminales nerviosas cerebrales aisladas in vitro, como en modelos experimentales de daño neuronal y epilepsia in vivo.

En estudios in vitro de terminales nerviosas cerebrales aisladas, descubrió que controla mejor las convulsiones que los antiepilépticos, porque su efecto en la disminución de la permeabilidad de los canales de sodio es mucho más potente y efectivo.

Asimismo, encontró que la inhibición que produce la vinpocetina y la carbamazepina (un antiepiléptico clásico) sobre los canales presinápticos de sodio es aditiva.Esto sugiere que, administrada con otros antiepilépticos clásicos en politerapia, tendría el mismo efecto a dosis menores, con la ventaja de que entonces disminuirían los efectos secundarios adversos de la carbamazepina.

Por lo que se refiere a los estudios in vivo (en cobayos), la universitaria descubrió que el tratamiento crónico con vinpocetina mejora la percepción auditiva, mientras que la carbamazepina y otros antiepilépticos, como la fenitoína y el valproato, incrementan el umbral auditivo, lo que indica pérdida de esta percepción.

Asimismo, demostró que a la pérdida del oído que acompaña a las convulsiones, se suma la generada por los antiepilépticos clásicos, y reportó que, a diferencia de éstos, la vinpocetina previene el aumento del umbral auditivo producido por las convulsiones.

En otro estudio in vivo, Sitges y Nekrassov expusieron que el tratamiento crónico con el medicamento referido previene las convulsiones, incluso un mes después de terminado aquél, mientras que la carbamazepina (a una dosis 10 veces mayor) no es capaz de prevenirlas. “Estos hallazgos, publicados en 2008 en la revista Clinical Neurophysiology, sugieren que la vinpocetina puede curar la enfermedad”, dijo la investigadora.

Actualmente, se realizan otros dos estudios con el apoyo de la compañía Psicofarma SA de CV. Uno, en colaboración con Nekrassov, determina el potencial en el control de la pérdida del oído en pacientes sordos.El otro, junto con Saúl Garza, del Hospital Infantil de México Federico Gómez, determina la capacidad en el control de las convulsiones en niños epilépticos que no responden a los fármacos convencionales.

Hasta la fecha, los resultados han sido excelentes. Con dosis muy bajas se controlan en pacientes refractarios a antiepilépticos clásicos, tales como la carbamazepina y el ácido valproico. Así pues, debido algran potencial anticonvulsivo y neuroprotector de la vinpocetina, se tramitó una patente internacional para usarla como antiepiléptico.“Desde hace mucho tiempo se recurría a ese fármaco para tratar disfunciones cerebro-vasculares leves y sin contraindicaciones. Hay muchos que se usan para una cosa y luego, si se ahonda en su mecanismo de acción, se encuentra que pueden tener otras aplicaciones médicas, como en este caso”, indicó Sitges.

Ya se otorgaron las patentes para la vinpocetina en Rusia, China, Nueva Zelanda, Hong Kong y México. Se espera próximamente la respuesta de Estados Unidos y de la Comunidad Europea.“Se comercializará una vez que se hayan hecho todos los estudios en pacientes y se obtengan todos los permisos, que gestiona Psicofarma SA de CV”, finalizó.

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Fuente: Con información de La Universidad Nacional Autónoma de México

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Efectos del metilfenidato sobre la ansiedad en el tratamiento del TDAH

El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es un trastorno neurológico ampliamente reconocido de etiología desconocida. La administración de metilfenidato es uno de los tratamientos más utilizados para la mejora sintomática del TDAH. Aunque es un medicamento en general muy bien tolerado por los pacientes, existen algunos efectos secundarios ajenos a los síntomas de la hiperactividad.

Una reciente revisión ha analizado los efectos que la administración aguda o crónica del metilfenidato induce en síntomas de ansiedad en humanos y en modelos animales experimentales. Tanto en modelos animales como en humanos, la administración aguda en adultos tiene un efecto ansiolítico. Por otro lado, en modelos animales, la administración crónica en el período posnatal y adolescentes genera estados de ansiedad en el adulto, aumentando además en algunos casos, aunque no en todos, la propensión a la drogodependencia de otras sustancias.

El estudio concluye que parece no existir en la bibliografía pleno consenso sobre si el metilfenidato ejerce efectos ansiolíticos, ansiogénicos o si es completamente neutral. Los mecanismos que subyacen a los efectos del metilfenidato sobre la ansiedad no se conocen en detalle y serían necesarios más estudios para elucidar los mecanismos por los cuales el metilfenidato ejerce su acción.

Un grupo de genes que se ha relacionado con la susceptibilidad al trastorno por déficit de atención/hiperactividad

04/12/2012

Redacción

Un estudio español publicado en Revista de Neurología realiza una actualización del principal grupo de genes que se ha relacionado con la susceptibilidad al trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) o con la respuesta farmacológica a distintos fármacos utilizados en el tratamiento del TDAH, en diversos estudios de asociación y metaanálisis. Diferentes estudios han avalado la importancia de la carga genética en la susceptibilidad a presentar TDAH. Los trabajos realizados señalan genes del sistema dopaminérgico, como el gen que codifica para el transportador de dopamina (DAT1 o SLC6A3) y para el receptor D4 de dopamina (DRD4); del sistema noradrenérgico, como el gen codificante del receptor adrenérgico α2A (ADRA2A), el genCOMT que codifica para la enzima catecol-O-metiltransferasa y el gen que codifica para latrofilina 3 (LPHN3), como genes candidatos a participar en la susceptibilidad al TDAH, implicados en la respuesta farmacológica y en el riesgo de presentar trastornos de conducta asociados. El estudio concluye que, aunque en los últimos años se ha incrementado el número de estudios farmacogenéticos realizados acerca del TDAH, los resultados obtenidos son dispares entre ellos. Son necesarios estudios integradores y metaanalíticos para poder desarrollar un tratamiento más personalizado del TDAH.

Las personas con un nivel sanguíneo de glucosa en el extremo superior del rango normal podría tener un mayor riesgo de contracción cerebral

04/10/2012

Redacción / Diariosalud.net

Las personas con un nivel sanguíneo de glucosa en el extremo superior del rango normal podría tener un mayor riesgo de contracción cerebral, como ocurre con el envejecimiento y enfermedades como la demencia, según un estudio australiano. En la investigación participaron 266 personas de 60 a 64 años, cognitivamente sanas y sin diabetes mellitus tipo 2, que tenían un nivel de azúcar en la sangre dentro del rango normal, según la definición de la Organización Mundial de la Salud. Los participantes se sometieron a resonancias magnéticas cerebrales al inicio del estudio y, de nuevo, cuatro años después. Las personas con mayores niveles de glucosa en sangre dentro del intervalo normal eran más propensas a mostrar una pérdida de volumen cerebral en las áreas del hipocampo y la amígdala, áreas que están implicadas en la memoria y las habilidades cognitivas. Tras controlar por edad, hipertensión arterial, tabaquismo, consumo de alcohol y otros factores, se observó que un nivel sanguíneo de azúcar en el rango alto de la normalidad influía en un 6-10% en la contracción del volumen cerebral.